La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative dont la physiopathologie fait intervenir des causes génétiques qui contribuent non seulement aux formes familiales mais aussi au développement des formes sporadiques, les plus fréquentes, en interagissant sans doute alors avec des facteurs environnementaux. La découverte des déterminants génétiques a permis d’identifier plusieurs mécanismes moléculaires contribuant au développement de la maladie. Ils en ont démontré le caractère complexe. Pour mieux comprendre l’étendue des perturbations moléculaires liées à la maladie, nous avons entrepris des analyses globales du transcriptome par le biais de puces ou de séquençage des ARNs (RNAseq) à partir de cellules mononuclées périphériques sanguines de patients présentant des formes génétiques et sporadiques de la maladie ainsi que de sujets sains.Nous avons identifiés la dérégulation de nombreux gènes dans les cellules mononuclées périphériques sanguines de sujets porteurs de la mutation G2019S de LRRK2 et de sujets sporadiques par rapport à des sujets sains appariés. L’analyse des voies et des processus cellulaires associés à ces gènes met en exergue une altération de la voie de signalisation EIF2 commune aux sujets porteurs de la mutation G2019S de LRRK2 et aux sujets sporadiques. Cette voie fait écho à la régulation de la traduction et de l’épissage, deux processus faisant partie du métabolisme des ARNs. Ces altérations sont retrouvées dans les cellules mononuclées périphériques sanguines de sujets parkinsoniens porteurs de mutations du gène ATXN2, essentiellement connu pour son rôle dans la stabilité, l’épissage et la traduction des ARNm. Cette perturbation des ARNs semble être une altération commune à l’ensemble des formes de maladie de Parkinson étudiées et pourrait donc être un mécanisme sous-tendant la maladie.Les résultats du séquençage des ARNs obtenus chez des parkinsoniens présentant une forme sporadique ou porteurs de mutations délétères ainsi que chez des sujets sains corroborent cette hypothèse en montrant d’une part des différences quantitatives et qualitatives de variants d’épissage au sein d’ARNm eux-mêmes impliqués dans le métabolisme des ARNs et d’autres part des variations de l’épissage de gènes impliqués dans des mécanismes moléculaires connus de la maladie.Ainsi, nos données s’inscrivent dans la dynamique physiopathologique actuelle qui fait état de nombreuses perturbations du métabolisme des ARNs dans les maladies neurodégénératives. Dans la maladie de Parkinson, ces défauts impliqueraient des variations quantitatives et qualitatives de variants d’épissage au sein de gènes liés à l’épissage mais aussi dans des mécanismes connus pour contribuer à la maladie. Une analyse approfondie de ces dérèglements devraient permettre de déterminer leur spécificité et d’évaluer leur potentiel en tant que marqueurs de la maladie et cibles thérapeutiques. / Parkinson’s disease is a neurodegenerative disorder with genetic determinants not only contributing to rare familial forms of the disease but also involved in prevalent sporadic forms by interacting with environmental factors. Thanks to the identification of these determinants, several molecular mechanisms contributing to the disease have been found highlighting also its complexity. In order to better understand the molecular perturbations underlying the disease, we performed whole transcriptome analyses using microarrays and RNA sequencing (RNAseq) from peripheral blood mononuclear cells of Parkinson’s disease patients with genetic and sporadic forms of the disease as well as healthy controls.We identified several dysregulated genes in the cells of Parkinson’s disease patients with a G2019S LRRK2 mutation and sporadic patients compared to healthy controls. Pathways and cellular processes related to those genes mainly display disturbances of EIF2 signaling common to G2019S LRRK2 mutation carriers and sporadic patients. These data pinpoint potential perturbations of translation and RNA splicing both related to RNA metabolism. Involvement of RNA metabolism is also observed in peripheral blood mononuclear cells of Parkinson’s disease patients carrying mutations of ATXN2 gene encoding for ataxin-2 protein. It is mainly known as a regulator of the stability, the splicing and the translation of mRNA. Such RNA-mediated perturbations seem to be a common to all forms of Parkinson’s disease and might be a physiological mechanism of the disease. RNAseq data from Parkinson’s disease patients having or not deleterious mutations are in agreement with this hypothesis showing quantitative and qualitative discrepancies of splicing variants inside genes involved in RNA metabolism but also in known molecular pathways of the disease.As a conclusion, our results support the current view of RNA metabolism association with neurodegenerative disorders. In Parkinson’s disease, those alterations could involve quantitative and qualitative variations of splicing variants inside genes involved in RNA metabolism but also in known perturbed molecular pathways of the disease. Further analyses of these dysregulations should be helpful to determine their specificity and evaluate their potential as biomarkers and therapeutic targets.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2015LIL2S058 |
| Date | 11 December 2015 |
| Creators | Nkiliza, Aurore |
| Contributors | Lille 2, Destée, Alain |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text, Image |
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