L'adénocarcinome pancréatique canalaire est un cancer de mauvais pronostic avec une survie à 5 ans inférieure à 5% et une médiane de survie d'environ 6 mois. Dès les stades précoces de la carcinogenèse pancréatique, la mucine membranaire MUC1, glycoprotéine de haute masse moléculaire, est surexprimée et présente des anomalies de distribution cellulaire, essentiellement une délocalisation membranaire vers le pôle basolatéral et une rétention à l'intérieur de la cellule. Sachant que MUC1 est capable d'interagir avec l'EGFR et de jouer un rôle sur la transduction des signaux, cette séquestration pourrait être à l'origine de signaux oncogéniques et est utilisée par les pathologistes comme indicateur de malignité après ponction sur des lésions pancréatiques. Cependant, les mécanismes permettant cette rétention cytoplasmique ne sont pas connus. Des études antérieures du laboratoire ont montré que le trafic de certaines glycoprotéines vers la membrane apicale des cellules épithéliales était dépendant de la Galectine 4. Dans ce travail, nous nous intéresserons à la Galectine 3, lectine endogène susceptible d'interagir avec les motifs glycanniques des mucines et aussi des récepteurs membranaires. Cette Galectine est surexprimée dans le cancer pancréatique et son expression est corrélée à une forte agressivité tumorale dans d'autres cancers. Le but de ce travail a été dans un premier temps de mettre au point des lignées cellulaires pancréatiques polarisées CAPAN-1 Knocked-down pour la Galectine-3. Dans un second temps d'étudier l'implication de la Galectine-3 : (i) dans le trafic intracellulaire de MUC1 et l'EGFR (ii) dans l'interaction entre MUC1 et l'EGFR (iii) sur les voies de signalisation de l'EGFR.Les résultats montrent que les cellules tumorales pancréatiques CAPAN-1 présentent les anomalies de distribution cellulaire de MUC1 observées dans les tumeurs pancréatiques humaines, notamment la rétention de MUC1 à l'intérieur des cellules. Le silencing de la Galectine-3 entraîne la disparition de cette anomalie de distribution cellulaire, MUC1 retrouvant la distribution membranaire normale. Nous avons montré que l'inhibition de l'expression de la Galectine-3 est associée (i) à une augmentation de la translocation nucléaire de l'EGFR (ii) à une inhibition de l'endoyctose de MUC1 et de l'EGFR en condition de sevrage. Ce phénomène s'accompagne d'une augmentation de l'interaction entre MUC1 et l'EGFR et d'une activation accrue de ce récepteur tyrosine kinase lorsqu'il est soumis à l'EGF : augmentation de la phosphorylation de l'EGFR et augmentation de la phosphorylation des MAPK Erk1 et 2. Mots clés : Galectine, Mucine, EGFR, cancer, endocytose, translocation nucléaire
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00841880 |
| Date | 14 December 2012 |
| Creators | Merlin, Johann |
| Publisher | Université du Droit et de la Santé - Lille II |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | fra |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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