P2X7-Rezeptoren stellen Schlüsselmoleküle bei der Entstehung und Aufrechterhaltung proinflammatorischer Zustände, chronischer Schmerzen sowie der neuroglialen Kommunikation dar. Ihre Aktivität wird durch eine Vielzahl zellbiologischer Mechanismen beeinflusst. Dazu gehört die allosterische Modulation durch extrazelluläre niedermolekulare Stoffe. Die Entwicklung selektiver und potenter P2X7-Modulatoren ist darum Gegenstand intensiver Forschung. Bisher sind jedoch keine Pharmaka für die klinische Anwendung verfügbar.
Die Untersuchung zugelassener pharmakologischer Substanzen in einem akademischen Screening erbrachte eine hohe Trefferrate für P2X7-Rezeptoren. In dieser Arbeit wird die P2X7-Wirkung einiger der potentesten allosterischen Modulatoren genauer charakterisiert. Das Antihistaminikum Clemastin stellt dabei einen positiven allosterischen Modulator dar, der den Rezeptor gegenüber niedrigeren ATP-Konzentrationen sensibilisiert. Ivermectin, ein häufig angewendetes Anthelminthikum, konnte als potenzierender Modulator des humanen P2X7-Rezeptors charakterisiert werden. Mit den Phenothiazinen Prochlorperazin und Trifluoperazin zeigen sich schließlich ZNS-gängige Inhibitoren der ATP-induzierten P2X7-Aktivität, die für weiterführende in vivo-Untersuchungen hilfreiche pharmakologische Werkzeuge darstellen können.:1. Bibliographische Beschreibung 4
2. Abkürzungsverzeichnis 5
3. Einleitung 6
Überblick über die purinerge Signalübertragung 6
Pathophysiologische Bedeutung des P2X7-Rezeptors 8
Speziesspezifische Eigenschaften des P2X7-Rezeptors 10
P2X7-Rezeptoren in der Pharmakotherapie 10
Rationale der Studie 11
Clemastin 12
Ivermectin 12
Die Neuroleptika Prochlorperazin und Trifluoperazin 13
4. Publikationen 15
5. Zusammenfassung der Arbeit 64
6. Literaturverzeichnis 68
7. Anlagen 74
Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 74
Lebenslauf 75
Danksagung 76
| Identifer | oai:union.ndltd.org:DRESDEN/oai:qucosa:de:qucosa:13179 |
| Date | 25 September 2014 |
| Creators | Hempel, Christoph |
| Contributors | Schaefer, Michael, Nörenberg, Wolfgang, Reichenbach, Andreas, Illes, Peter, Universität Leipzig |
| Source Sets | Hochschulschriftenserver (HSSS) der SLUB Dresden |
| Language | German, English |
| Detected Language | German |
| Type | doc-type:doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, doc-type:Text |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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