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Previous issue date: 2015 / Antimoniais pentavalentes são considerados medicamentos de primeira linha no tratamento das diferentes formas de leishmaniose. O perfil de segurança dos medicamentos à base de antimônio (Sb), entretanto, ainda não foi completamente elucidado. O objetivo deste conjunto de estudos que constam desta tese foi fornecer informações adicionais sobre a segurança de um curso de tratamento com o antimoniato de meglumina (AM). O primeiro estudo investigou o acúmulo e eliminação do Sb do sangue e órgãos de ratos machos adultos tratados com uma dose diária de AM, por um período de 21 dias consecutivos. Foi observado que o antimônio é lentamente eliminado. O segundo estudo avaliou o desenvolvimento pós-natal da prole nascida e amamentada por ratas tratadas na gestação e lactação até o desmame com AM. A transferência de Sb através da placenta e via leite materno para a prole foi determinada. Os resultados mostraram, em geral, que o desenvolvimento pós-natal e a fertilidade dos ratos expostos não foram alterados. Os dados também sugerem que o Sb passa facilmente para o leite e está presente nesta matriz biológica em uma forma química que o torna bem absorvido pelos lactentes. Além disso, nós também investigamos se as atividades das enzimas citocromo P450 hepáticas (CYP), que participam do metabolismo de endo- e xenobióticos, foram alteradas pelo tratamento. Os resultados mostraram que um curso de tratamento de 24 dias com AM causou um consistente declínio das atividades de CYP1A no fígado de camundongos SW e DBA-2, e uma diminuição nas atividades de CYP2B9/10 nas fêmeas de SW, mas não em DBA-2 de ambos os sexos. / Não foram observadas outras alterações de atividade de CYPs (CYP2A5, 2E1, 3A11). Em síntese, os estudos aqui reunidos mostram que, após tratamento com antimoniais pentavalentes, níveis residuais de Sb persistem no fígado e outros órgãos por longo tempo. Os níveis de Sb são muito baixos no cérebro o que é consistente com a ausência de efeitos sobre o desenvolvimento neuromotor. O Sb é transferido para o leite materno e encontra-se nesta matriz biológica em forma que torna este metalóide biodisponível por via oral. Os resultados também mostraram que o acúmulo de Sb residual no fígado, exceto por discreto efeito depressor sobre CYP1A, não altera a atividade de monooxigenases. Este conjunto de dados amplia a base de dados disponível para avaliar a cinética de eliminação do Sb e a segurança do tratamento da leishmaniose com antimoniais pentavalentes. / Pentavalent antimony compounds are considered as first choice drugs to treat different clinical manifestations of leishmaniasis. The safety profile of antimony-based anti-leishmanial drugs, however, has not been entirely elucidated so far. The objective of the set of experimental studies presented in this thesis was to provide additional information on the safety of a course of treatment with meglumine antimoniate (MA). The first study was an investigation of the accumulation and clearance of antimony (Sb) in the blood and organs of adult male rats treated with a 21-day course of MA. It was observed that residual Sb is slowly eliminated from rat s organs and blood. The second study evaluated the postnatal development of the offspring born to and nursed by rats treated during gestation and lactation until weaning with MA. The transfer of Sb via placenta and mothers milk to the offspring was determined as well. Results showed that offspring postnatal development and fertility remained virtually unaltered after treatment with MA. Data suggested that Sb is transferred into breast milk and is present there in a chemical form that makes this metalloid bioavailable to suckling pups. Furthermore, we investigated whether activities of liver cytochrome P450 enzymes that take part in the metabolism of endogenous and exogenous substances were altered after a course of treatment with MA. It was found that a 24-d course of treatment with MA caused a consistent decline in CYP1A activity in the mouse liver. A decrease of CYP2B9/10 activity was noted in SW females but not in SW males and in DBA-2 of either sex.^ien / No other change of CYP activity (CYP2A5, 2E1, 3A11) was noted. In summary, data presented here showed that, after treatment with pentavalent antimonial drugs, residual levels of Sb remain in the liver and other tissues for a long time. Sb levels are low in the brain a finding that is consistent with the absence of effects of MA on the neuromotor development. Sb was transferred into breast milk and is found in this biological matrix in a chemical form that makes this metalloid bioavailable by the oral route. Results also showed that accumulation of residual levels of Sb in the liver, except for a mild depression of CYP1A, did not alter the activity of monooxygenases. The comprehensive set of experimental data presented adds to the database currently available for assessing the Sb elimination kinetics and the safety of pentavalent antimonial drugs used to treat leishmaniases. (AU)^ien
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:www.arca.fiocruz.br:icict/12844 |
| Date | January 2015 |
| Creators | Coelho, Deise Riba |
| Contributors | Paumgartten, Francisco José Roma |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da FIOCRUZ, instname:Fundação Oswaldo Cruz, instacron:FIOCRUZ |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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