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Sensibilidade ao antimonial pentavalente in vitro de amostras de Leishmania (Viannia) braziliensis isoladas antes e após o tratamento de pacientesMiranda, Luciana de Freitas Campos January 2011 (has links)
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Previous issue date: 2014-10-07 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Pesquisa Clínica Evandro Chagas, Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Os antimoniais pentavalentes representam a principal opção para tratamento das leishmanioses, sendo utilizado no Brasil, o antimoniato de meglumina (Glucantime\F0D2). A variabilidade da resposta ao tratamento pode estar condicionada a fatores relacionados ao hospedeiro, aos parasitas ou mesmo aos esquemas terapêuticos empregados. Neste estudo, avaliamos amostras de Leishmania (Viannia) braziliensis em ensaios in vitro quanto à sensibilidade ao antimoniato de meglumina. Foram comparadas as DL50 observadas, tanto para formas promastigotas quanto para formas amastigotas, de amostras isoladas no momento do diagnóstico antes do tratamento (amostra A) e de amostras isoladas após o primeiro ciclo de tratamento (amostra B). Sete pares de amostras (A e B) foram selecionados, sendo quatro isolados de pacientes com falha terapêutica e três de pacientes com reativação. As formas promastigotas foram expostas a concentrações de antimoniato de meglumina entre 3,955 \03BCg e 8,1 mg/mL e avaliadas após 24 e 48 horas de exposição. As formas amastigotas, em macrófagos murinos, foram expostas a concentrações de 20, 40 e 80 \03BCg/mL de antimoniato de meglumina, cuja cinética de infecção foi avaliada em intervalos de 0, 24, 48 e 72 horas, baseada em dois parâmetros: percentual de células infectadas e número médio de amastigotas por macrófago
Todas as amostras B de formas promastigotas apresentaram valores da DL50 superiores aos obtidos com as amostras A, exceto para as amostras de um paciente. Nos ensaios com formas amastigotas, as amostras B apresentaram valores da DL50 mais elevados que a amostra A em 4 casos, com aumentos que variaram de 17 a 20% em 3 pacientes e de 100% em um caso. Nos demais pacientes, os valores da DL50 de A e B foram semelhantes. Dos sete pacientes estudados, um abandonou o tratamento e seis apresentaram cura, após retratamento, pelo uso da Anfotericina B (4 casos) ou antimoniato de meglumina (2 casos). Não foi possível correlacionar os resultados obtidos neste estudo com a clínica ou a resposta ao tratamento. É possível que outros fatores relacionados aos pacientes, tais como a condição imunológica e a resposta frente à infecção possam influenciar na resposta à terapêutica antimonial / Pentavalent antimonials are the first drug of choice for leishmaniasis treatment
and in Brazil meglumine antimoniate (Gl
u
cantime
) is used. The variability of
the re
sponse to treatment may be conditioned to factors related to the host, the
parasites or even the therapeutic plan. In this study we assessed the
susceptibility to meglumine antimoniate of samples of
Leishmania (Viannia)
braziliensis
in
in vitro
tests. We
compared the DL
50
of both promastigote and
amastigote forms of samples isolated at diagnosis before treatment (sample
A
)
and samples isolated after the first cycle of treatment (sample
B
). Seven pairs
of samples (
A
and
B
) were selected, four isolated from
patients with treatment
failure and three from patients with reactivation. The promastigote forms were
exposed to meglumine antimoniate concentrations between 3,955 μg and 8,1
mg/mL and were assessed after 24 and 48 hours of exposition. The
amastigotes, in
murine macrophages, were exposed to concentrations of 20, 40
and 80 μg/mL of meglumine antimoniate, and the infection kinetics was
assessed at time intervals of 0, 24, 48 and 72 hours, through two parameters:
percentage of infected cells and average numbe
r of amastigotes per
macrophage. All
B
samples of promastigotes presented DL
50
values higher than
those obtained with
A
samples, except for one patient. In tests with
amastigotes, the
B
samples showed higher DL
50
values than sample
A
in 4
cases, with incr
eases ranging from 17 to 20%
in
3 patients and 100% increase
in one case. In other patients, DL
50
values of
A
and
B
were similar. One of the
seven patients studied abandoned treatment and six were clinically healed after
retreatment with Anphotericin B (4
cases) or meglumine antimoniate (2 cases).
It was not possible to correlate the results of this study with the clinics or
response to treatment.
It is possible that other patient related factors such as
immunological condition or response to infection may
influence the response to
antimonial treatment
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Ensaio clínico fase III para Leishmaniose Tegumentar Americana forma cutâneaequivalência entre esquemas de alta e baixa dose de antimoniato de megluminaLyra, Marcelo Rosandiski January 2013 (has links)
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Previous issue date: 2013 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Neste estudo comparamos esquemas de alta e baixa dose de antimoniato de meglumina (AM) para o tratamento da forma cutânea de leishmaniose tegumentar americana, em pacientes oriundos do estado do Rio de Janeiro. OBJETIVO: Comparar a eficácia representada pela cura imediata (epitelização em 120 dias), tardia (cicatrização em 360 dias) e definitiva (ausência de reativação ou lesão mucosa em 720 dias) e toxicidade (clínica, laboratorial e eletrocardiográfica) com duas diferentes doses de tratamento com AM para leishmaniose cutânea (LC) e comparar os critérios de cura clínica aqui adotados com aqueles estabelecidos pelo Ministério da Saúde. MÉTODO: Ensaio clínico de não inferioridade, controlado, randomizado, cego e de fase III, com 60 pacientes com LC alocados em dois grupos de tratamento: (A) 20mg Sb5+/kg/dia por 20 dias e (B) 5mg Sb5+/kg/dia por 30 dias administrados por via intramuscular. RESULTADOS: Pacientes dos grupos A e B apresentaram, respectivamente: Cura imediata 90,0% e 86,7%, com tempo médio de epitelização de 58,7 e 54,9 dias; cura tardia por intenção de tratar 76,7% e 73,3%; e cura tardia por análise de protocolo 84,6% e 75,9%. Dos 53 pacientes que apresentaram epitelização em até 120 dias, 44 (83,4%) evoluíram para cura tardia. Quando avaliados conjuntamente, os efeitos adversos (EA) clínicos, laboratoriais e eletrocardiográficos foram mais frequentes no grupo A que no grupo B (médias 7,9 e 4,7) e mais graves [RR= 2,22 (IC 95% 1,22-4,06) p=0,0045] no grupo A. Os EA clínicos graus 2 e 3 foram mais frequentes no grupo A; RR=6,5 (IC 95% 1,60-26,36) p=0,001
Os EA laboratoriais foram mais frequentes RR=1,39 (IC 95% 0,99-1,93) p=0,05 e mais graves (graus 2, 3 ou 4) RR=4,67 (IC 95% 1,49-14,59) p=0,0016 no grupo A. Hiperlipasemia foi a alteração laboratorial mais frequente e mais grave. Pacientes do grupo A apresentaram um RR=4,0, p=0,006 de desenvolver hiperlipasemia moderada a grave, com fração atribuível de 75%. Dez pacientes (16,7%) necessitaram suspender o tratamento temporariamente por apresentarem QTc >0,46ms, entretanto não houve diferença entre os grupos.CONCLUSÃO: A dose de 5mg Sb5+/kg/dia mostrou-se menos tóxica, mais segura e de menor custo no tratamento da LC, especialmente em idosos e pacientes com co-morbidades, atualmente com restritas opções terapêuticas. Entretanto, a hipótese de não inferioridade da dose baixa em relação a dose alta não pôde ser comprovada A epitelização com 120 dias, seguida de progressiva melhora no sentido da cicatrização em 360 dias sugere um possível benefício com a flexibilização dos critérios de cura da LC / In this study, we compare schemes of high and low dose of meglumine antimoniate
(MA) for the treatment of cutaneous form of American tegumentary leishmaniasis in
patients from Rio de Janeiro. OBJECTIVE: To compare the efficacy represented by
immediate healing ( epithelialization in 120 days) , late healing (scarring within 360
days ) and final healing (no reactivation or mucosal lesion in 720 days) and clinical ,
laboratory and electrocardiographic toxicity with two different schemes of treatment
with MA for cutaneous leishmaniasis (CL ) and compare the clinical cure criteria
adopted here with those established by the Ministry of Health. METHOD :
Randomized, controlled, blind, phase III clinical trial, of non-inferiority with 60
patients presenting CL divided into two treatment groups: (A) 20 mg Sb5+ / kg / day
for 20 days and (B) 5 mg Sb5+ / kg / day for 30 days administered intramuscularly.
RESULTS : Patients in groups A and B presented, respectively : immediate healing
of 86.7 % and 90.0 % , with a mean time of epithelialization of 58.7 and 54.9 days;
late healing by intention to treat of 76.7 % and 73.3%; and late healing by protocol
analysis of 84.6 % and 75.9 % .From 53 patients who presented epithelialization
within 120 days , 44 (83.4 %) had late healing . When considered together, the
clinical, laboratory andelectrocardiographic adverse effects (AE) were more frequent
in group A than in group B ( mean 7.9 and 4.7 ) and more severe [RR = 2.22 (IC CI
95% 1.22-4.06 ) p = 0.0045] in group A. The clinical AE grades 2 and 3 were more
frequent in group A; RR = 6.5 ( CI 95% 1.60- 26.36 ) p = 0.001 . The laboratorial AE
were more frequent RR = 1.39 ( CI 95% 0,99 - 1.93 ) p = 0.05 and more severe
(grades 2 , 3 or 4 ) RR = 4.67 ( CI 95% 1.49 - 14.59 ) p = 0.0016 in group A.
Hyperlipasemia was the most frequent and severe laboratory abnormality , patients
in group A had a RR = 4.0, p = 0.006 of developing moderate to severe
hyperlipasemia, with attributable fraction of 75 % . Ten patients ( 16.7% ) had to
discontinue treatment temporarily since they presented QTc > 0.46 ms , however
there was no difference between the groups.CONCLUSION : Although the
hypothesis of noninferiority between schemes has not been formally proven , these
findings subsidize the use of the 5mgSb5+ / kg / day dose, less toxic , safer and less
expensive to treat CL , especially in the elderly and patients with co - morbidities ,
currently with restricted therapeutic options . Epitelization in 120 days, followed by
progressive improvement towards healing within 360 days suggests a possible
benefit with the relaxation of criteria for cure of CL.
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Avaliação não-clínica da segurança do antimoniato de meglumina em roedores: toxicocinética, toxicidade para o desenvolvimento e efeitos sobre citocromos P450 hepáticos / Non-clinical safety of meglumine antimoniate evaluation in rodents: toxicokinetics, developmental toxicity and effects on liver cytochromes P450Coelho, Deise Riba January 2015 (has links)
Made available in DSpace on 2016-02-26T13:26:11Z (GMT). No. of bitstreams: 2
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Previous issue date: 2015 / Antimoniais pentavalentes são considerados medicamentos de primeira linha no tratamento das diferentes formas de leishmaniose. O perfil de segurança dos medicamentos à base de antimônio (Sb), entretanto, ainda não foi completamente elucidado. O objetivo deste conjunto de estudos que constam desta tese foi fornecer informações adicionais sobre a segurança de um curso de tratamento com o antimoniato de meglumina (AM). O primeiro estudo investigou o acúmulo e eliminação do Sb do sangue e órgãos de ratos machos adultos tratados com uma dose diária de AM, por um período de 21 dias consecutivos. Foi observado que o antimônio é lentamente eliminado. O segundo estudo avaliou o desenvolvimento pós-natal da prole nascida e amamentada por ratas tratadas na gestação e lactação até o desmame com AM. A transferência de Sb através da placenta e via leite materno para a prole foi determinada. Os resultados mostraram, em geral, que o desenvolvimento pós-natal e a fertilidade dos ratos expostos não foram alterados. Os dados também sugerem que o Sb passa facilmente para o leite e está presente nesta matriz biológica em uma forma química que o torna bem absorvido pelos lactentes. Além disso, nós também investigamos se as atividades das enzimas citocromo P450 hepáticas (CYP), que participam do metabolismo de endo- e xenobióticos, foram alteradas pelo tratamento. Os resultados mostraram que um curso de tratamento de 24 dias com AM causou um consistente declínio das atividades de CYP1A no fígado de camundongos SW e DBA-2, e uma diminuição nas atividades de CYP2B9/10 nas fêmeas de SW, mas não em DBA-2 de ambos os sexos. / Não foram observadas outras alterações de atividade de CYPs (CYP2A5, 2E1, 3A11). Em síntese, os estudos aqui reunidos mostram que, após tratamento com antimoniais pentavalentes, níveis residuais de Sb persistem no fígado e outros órgãos por longo tempo. Os níveis de Sb são muito baixos no cérebro o que é consistente com a ausência de efeitos sobre o desenvolvimento neuromotor. O Sb é transferido para o leite materno e encontra-se nesta matriz biológica em forma que torna este metalóide biodisponível por via oral. Os resultados também mostraram que o acúmulo de Sb residual no fígado, exceto por discreto efeito depressor sobre CYP1A, não altera a atividade de monooxigenases. Este conjunto de dados amplia a base de dados disponível para avaliar a cinética de eliminação do Sb e a segurança do tratamento da leishmaniose com antimoniais pentavalentes. / Pentavalent antimony compounds are considered as first choice drugs to treat different clinical manifestations of leishmaniasis. The safety profile of antimony-based anti-leishmanial drugs, however, has not been entirely elucidated so far. The objective of the set of experimental studies presented in this thesis was to provide additional information on the safety of a course of treatment with meglumine antimoniate (MA). The first study was an investigation of the accumulation and clearance of antimony (Sb) in the blood and organs of adult male rats treated with a 21-day course of MA. It was observed that residual Sb is slowly eliminated from rat s organs and blood. The second study evaluated the postnatal development of the offspring born to and nursed by rats treated during gestation and lactation until weaning with MA. The transfer of Sb via placenta and mothers milk to the offspring was determined as well. Results showed that offspring postnatal development and fertility remained virtually unaltered after treatment with MA. Data suggested that Sb is transferred into breast milk and is present there in a chemical form that makes this metalloid bioavailable to suckling pups. Furthermore, we investigated whether activities of liver cytochrome P450 enzymes that take part in the metabolism of endogenous and exogenous substances were altered after a course of treatment with MA. It was found that a 24-d course of treatment with MA caused a consistent decline in CYP1A activity in the mouse liver. A decrease of CYP2B9/10 activity was noted in SW females but not in SW males and in DBA-2 of either sex.^ien / No other change of CYP activity (CYP2A5, 2E1, 3A11) was noted. In summary, data presented here showed that, after treatment with pentavalent antimonial drugs, residual levels of Sb remain in the liver and other tissues for a long time. Sb levels are low in the brain a finding that is consistent with the absence of effects of MA on the neuromotor development. Sb was transferred into breast milk and is found in this biological matrix in a chemical form that makes this metalloid bioavailable by the oral route. Results also showed that accumulation of residual levels of Sb in the liver, except for a mild depression of CYP1A, did not alter the activity of monooxygenases. The comprehensive set of experimental data presented adds to the database currently available for assessing the Sb elimination kinetics and the safety of pentavalent antimonial drugs used to treat leishmaniases. (AU)^ien
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