Made available in DSpace on 2014-12-05T18:36:50Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) luciana_miranda_ipec_mest_2011.pdf: 2273487 bytes, checksum: 2458e3ceb6d02fad0808bbad9e7f3bd5 (MD5) Previous issue date: 2014-10-07 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Pesquisa Clínica Evandro Chagas, Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Os antimoniais pentavalentes representam a principal opção para tratamento das leishmanioses, sendo utilizado no Brasil, o antimoniato de meglumina (Glucantime\F0D2). A variabilidade da resposta ao tratamento pode estar condicionada a fatores relacionados ao hospedeiro, aos parasitas ou mesmo aos esquemas terapêuticos empregados. Neste estudo, avaliamos amostras de Leishmania (Viannia) braziliensis em ensaios in vitro quanto à sensibilidade ao antimoniato de meglumina. Foram comparadas as DL50 observadas, tanto para formas promastigotas quanto para formas amastigotas, de amostras isoladas no momento do diagnóstico antes do tratamento (amostra A) e de amostras isoladas após o primeiro ciclo de tratamento (amostra B). Sete pares de amostras (A e B) foram selecionados, sendo quatro isolados de pacientes com falha terapêutica e três de pacientes com reativação. As formas promastigotas foram expostas a concentrações de antimoniato de meglumina entre 3,955 \03BCg e 8,1 mg/mL e avaliadas após 24 e 48 horas de exposição. As formas amastigotas, em macrófagos murinos, foram expostas a concentrações de 20, 40 e 80 \03BCg/mL de antimoniato de meglumina, cuja cinética de infecção foi avaliada em intervalos de 0, 24, 48 e 72 horas, baseada em dois parâmetros: percentual de células infectadas e número médio de amastigotas por macrófago Todas as amostras B de formas promastigotas apresentaram valores da DL50 superiores aos obtidos com as amostras A, exceto para as amostras de um paciente. Nos ensaios com formas amastigotas, as amostras B apresentaram valores da DL50 mais elevados que a amostra A em 4 casos, com aumentos que variaram de 17 a 20% em 3 pacientes e de 100% em um caso. Nos demais pacientes, os valores da DL50 de A e B foram semelhantes. Dos sete pacientes estudados, um abandonou o tratamento e seis apresentaram cura, após retratamento, pelo uso da Anfotericina B (4 casos) ou antimoniato de meglumina (2 casos). Não foi possível correlacionar os resultados obtidos neste estudo com a clínica ou a resposta ao tratamento. É possível que outros fatores relacionados aos pacientes, tais como a condição imunológica e a resposta frente à infecção possam influenciar na resposta à terapêutica antimonial / Pentavalent antimonials are the first drug of choice for leishmaniasis treatment and in Brazil meglumine antimoniate (Gl u cantime  ) is used. The variability of the re sponse to treatment may be conditioned to factors related to the host, the parasites or even the therapeutic plan. In this study we assessed the susceptibility to meglumine antimoniate of samples of Leishmania (Viannia) braziliensis in in vitro tests. We compared the DL 50 of both promastigote and amastigote forms of samples isolated at diagnosis before treatment (sample A ) and samples isolated after the first cycle of treatment (sample B ). Seven pairs of samples ( A and B ) were selected, four isolated from patients with treatment failure and three from patients with reactivation. The promastigote forms were exposed to meglumine antimoniate concentrations between 3,955 μg and 8,1 mg/mL and were assessed after 24 and 48 hours of exposition. The amastigotes, in murine macrophages, were exposed to concentrations of 20, 40 and 80 μg/mL of meglumine antimoniate, and the infection kinetics was assessed at time intervals of 0, 24, 48 and 72 hours, through two parameters: percentage of infected cells and average numbe r of amastigotes per macrophage. All B samples of promastigotes presented DL 50 values higher than those obtained with A samples, except for one patient. In tests with amastigotes, the B samples showed higher DL 50 values than sample A in 4 cases, with incr eases ranging from 17 to 20% in 3 patients and 100% increase in one case. In other patients, DL 50 values of A and B were similar. One of the seven patients studied abandoned treatment and six were clinically healed after retreatment with Anphotericin B (4 cases) or meglumine antimoniate (2 cases). It was not possible to correlate the results of this study with the clinics or response to treatment. It is possible that other patient related factors such as immunological condition or response to infection may influence the response to antimonial treatment

Made available in DSpace on 2016-05-19T13:20:07Z (GMT). No. of bitstreams: 2 marcelo_lyra_ipec_dout_2013.pdf: 10453682 bytes, checksum: b9ea286c54dc58ea1120e40d6282f61b (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2013 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Neste estudo comparamos esquemas de alta e baixa dose de antimoniato de meglumina (AM) para o tratamento da forma cutânea de leishmaniose tegumentar americana, em pacientes oriundos do estado do Rio de Janeiro. OBJETIVO: Comparar a eficácia representada pela cura imediata (epitelização em 120 dias), tardia (cicatrização em 360 dias) e definitiva (ausência de reativação ou lesão mucosa em 720 dias) e toxicidade (clínica, laboratorial e eletrocardiográfica) com duas diferentes doses de tratamento com AM para leishmaniose cutânea (LC) e comparar os critérios de cura clínica aqui adotados com aqueles estabelecidos pelo Ministério da Saúde. MÉTODO: Ensaio clínico de não inferioridade, controlado, randomizado, cego e de fase III, com 60 pacientes com LC alocados em dois grupos de tratamento: (A) 20mg Sb5+/kg/dia por 20 dias e (B) 5mg Sb5+/kg/dia por 30 dias administrados por via intramuscular. RESULTADOS: Pacientes dos grupos A e B apresentaram, respectivamente: Cura imediata 90,0% e 86,7%, com tempo médio de epitelização de 58,7 e 54,9 dias; cura tardia por intenção de tratar 76,7% e 73,3%; e cura tardia por análise de protocolo 84,6% e 75,9%. Dos 53 pacientes que apresentaram epitelização em até 120 dias, 44 (83,4%) evoluíram para cura tardia. Quando avaliados conjuntamente, os efeitos adversos (EA) clínicos, laboratoriais e eletrocardiográficos foram mais frequentes no grupo A que no grupo B (médias 7,9 e 4,7) e mais graves [RR= 2,22 (IC 95% 1,22-4,06) p=0,0045] no grupo A. Os EA clínicos graus 2 e 3 foram mais frequentes no grupo A; RR=6,5 (IC 95% 1,60-26,36) p=0,001 Os EA laboratoriais foram mais frequentes RR=1,39 (IC 95% 0,99-1,93) p=0,05 e mais graves (graus 2, 3 ou 4) RR=4,67 (IC 95% 1,49-14,59) p=0,0016 no grupo A. Hiperlipasemia foi a alteração laboratorial mais frequente e mais grave. Pacientes do grupo A apresentaram um RR=4,0, p=0,006 de desenvolver hiperlipasemia moderada a grave, com fração atribuível de 75%. Dez pacientes (16,7%) necessitaram suspender o tratamento temporariamente por apresentarem QTc >0,46ms, entretanto não houve diferença entre os grupos.CONCLUSÃO: A dose de 5mg Sb5+/kg/dia mostrou-se menos tóxica, mais segura e de menor custo no tratamento da LC, especialmente em idosos e pacientes com co-morbidades, atualmente com restritas opções terapêuticas. Entretanto, a hipótese de não inferioridade da dose baixa em relação a dose alta não pôde ser comprovada A epitelização com 120 dias, seguida de progressiva melhora no sentido da cicatrização em 360 dias sugere um possível benefício com a flexibilização dos critérios de cura da LC / In this study, we compare schemes of high and low dose of meglumine antimoniate (MA) for the treatment of cutaneous form of American tegumentary leishmaniasis in patients from Rio de Janeiro. OBJECTIVE: To compare the efficacy represented by immediate healing ( epithelialization in 120 days) , late healing (scarring within 360 days ) and final healing (no reactivation or mucosal lesion in 720 days) and clinical , laboratory and electrocardiographic toxicity with two different schemes of treatment with MA for cutaneous leishmaniasis (CL ) and compare the clinical cure criteria adopted here with those established by the Ministry of Health. METHOD : Randomized, controlled, blind, phase III clinical trial, of non-inferiority with 60 patients presenting CL divided into two treatment groups: (A) 20 mg Sb5+ / kg / day for 20 days and (B) 5 mg Sb5+ / kg / day for 30 days administered intramuscularly. RESULTS : Patients in groups A and B presented, respectively : immediate healing of 86.7 % and 90.0 % , with a mean time of epithelialization of 58.7 and 54.9 days; late healing by intention to treat of 76.7 % and 73.3%; and late healing by protocol analysis of 84.6 % and 75.9 % .From 53 patients who presented epithelialization within 120 days , 44 (83.4 %) had late healing . When considered together, the clinical, laboratory andelectrocardiographic adverse effects (AE) were more frequent in group A than in group B ( mean 7.9 and 4.7 ) and more severe [RR = 2.22 (IC CI 95% 1.22-4.06 ) p = 0.0045] in group A. The clinical AE grades 2 and 3 were more frequent in group A; RR = 6.5 ( CI 95% 1.60- 26.36 ) p = 0.001 . The laboratorial AE were more frequent RR = 1.39 ( CI 95% 0,99 - 1.93 ) p = 0.05 and more severe (grades 2 , 3 or 4 ) RR = 4.67 ( CI 95% 1.49 - 14.59 ) p = 0.0016 in group A. Hyperlipasemia was the most frequent and severe laboratory abnormality , patients in group A had a RR = 4.0, p = 0.006 of developing moderate to severe hyperlipasemia, with attributable fraction of 75 % . Ten patients ( 16.7% ) had to discontinue treatment temporarily since they presented QTc > 0.46 ms , however there was no difference between the groups.CONCLUSION : Although the hypothesis of noninferiority between schemes has not been formally proven , these findings subsidize the use of the 5mgSb5+ / kg / day dose, less toxic , safer and less expensive to treat CL , especially in the elderly and patients with co - morbidities , currently with restricted therapeutic options . Epitelization in 120 days, followed by progressive improvement towards healing within 360 days suggests a possible benefit with the relaxation of criteria for cure of CL.

Made available in DSpace on 2016-02-26T13:26:11Z (GMT). No. of bitstreams: 2 113.pdf: 1347460 bytes, checksum: 80440e5ca82280d37d179e0e683ccf9d (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2015 / Antimoniais pentavalentes são considerados medicamentos de primeira linha no tratamento das diferentes formas de leishmaniose. O perfil de segurança dos medicamentos à base de antimônio (Sb), entretanto, ainda não foi completamente elucidado. O objetivo deste conjunto de estudos que constam desta tese foi fornecer informações adicionais sobre a segurança de um curso de tratamento com o antimoniato de meglumina (AM). O primeiro estudo investigou o acúmulo e eliminação do Sb do sangue e órgãos de ratos machos adultos tratados com uma dose diária de AM, por um período de 21 dias consecutivos. Foi observado que o antimônio é lentamente eliminado. O segundo estudo avaliou o desenvolvimento pós-natal da prole nascida e amamentada por ratas tratadas na gestação e lactação até o desmame com AM. A transferência de Sb através da placenta e via leite materno para a prole foi determinada. Os resultados mostraram, em geral, que o desenvolvimento pós-natal e a fertilidade dos ratos expostos não foram alterados. Os dados também sugerem que o Sb passa facilmente para o leite e está presente nesta matriz biológica em uma forma química que o torna bem absorvido pelos lactentes. Além disso, nós também investigamos se as atividades das enzimas citocromo P450 hepáticas (CYP), que participam do metabolismo de endo- e xenobióticos, foram alteradas pelo tratamento. Os resultados mostraram que um curso de tratamento de 24 dias com AM causou um consistente declínio das atividades de CYP1A no fígado de camundongos SW e DBA-2, e uma diminuição nas atividades de CYP2B9/10 nas fêmeas de SW, mas não em DBA-2 de ambos os sexos. / Não foram observadas outras alterações de atividade de CYPs (CYP2A5, 2E1, 3A11). Em síntese, os estudos aqui reunidos mostram que, após tratamento com antimoniais pentavalentes, níveis residuais de Sb persistem no fígado e outros órgãos por longo tempo. Os níveis de Sb são muito baixos no cérebro o que é consistente com a ausência de efeitos sobre o desenvolvimento neuromotor. O Sb é transferido para o leite materno e encontra-se nesta matriz biológica em forma que torna este metalóide biodisponível por via oral. Os resultados também mostraram que o acúmulo de Sb residual no fígado, exceto por discreto efeito depressor sobre CYP1A, não altera a atividade de monooxigenases. Este conjunto de dados amplia a base de dados disponível para avaliar a cinética de eliminação do Sb e a segurança do tratamento da leishmaniose com antimoniais pentavalentes. / Pentavalent antimony compounds are considered as first choice drugs to treat different clinical manifestations of leishmaniasis. The safety profile of antimony-based anti-leishmanial drugs, however, has not been entirely elucidated so far. The objective of the set of experimental studies presented in this thesis was to provide additional information on the safety of a course of treatment with meglumine antimoniate (MA). The first study was an investigation of the accumulation and clearance of antimony (Sb) in the blood and organs of adult male rats treated with a 21-day course of MA. It was observed that residual Sb is slowly eliminated from rat s organs and blood. The second study evaluated the postnatal development of the offspring born to and nursed by rats treated during gestation and lactation until weaning with MA. The transfer of Sb via placenta and mothers milk to the offspring was determined as well. Results showed that offspring postnatal development and fertility remained virtually unaltered after treatment with MA. Data suggested that Sb is transferred into breast milk and is present there in a chemical form that makes this metalloid bioavailable to suckling pups. Furthermore, we investigated whether activities of liver cytochrome P450 enzymes that take part in the metabolism of endogenous and exogenous substances were altered after a course of treatment with MA. It was found that a 24-d course of treatment with MA caused a consistent decline in CYP1A activity in the mouse liver. A decrease of CYP2B9/10 activity was noted in SW females but not in SW males and in DBA-2 of either sex.^ien / No other change of CYP activity (CYP2A5, 2E1, 3A11) was noted. In summary, data presented here showed that, after treatment with pentavalent antimonial drugs, residual levels of Sb remain in the liver and other tissues for a long time. Sb levels are low in the brain a finding that is consistent with the absence of effects of MA on the neuromotor development. Sb was transferred into breast milk and is found in this biological matrix in a chemical form that makes this metalloid bioavailable by the oral route. Results also showed that accumulation of residual levels of Sb in the liver, except for a mild depression of CYP1A, did not alter the activity of monooxygenases. The comprehensive set of experimental data presented adds to the database currently available for assessing the Sb elimination kinetics and the safety of pentavalent antimonial drugs used to treat leishmaniases. (AU)^ien