Thèse ou mémoire avec insertion d'articles / La pandémie de COVID-19 a suscité d'intenses efforts de vaccination pour neutraliser le SRAS-CoV-2 en réduisant la transmission et la mortalité. Cependant, la variabilité génétique de la cible vaccinale a conduit à l'émergence de variants échappant à la protection vaccinale. Des vaccins novateurs ciblant des régions virales conservées sont cruciaux pour une protection élargie. Plutôt qu'être axée sur la neutralisation, cette stratégie pourrait immédiatement contrôler l'inflammation, la maladie grave et la mortalité liées aux variants. En réponse à ce besoin, nous avons développé le vaccin PapMV-N en couplant la protéine N hautement conservée du SRAS-CoV-2 à la plateforme des nanoparticules de PapMV. PapMV-N vise à induire une réponse protectrice à spectre élargi via la stimulation des lymphocytes T cytotoxiques de type Th1. Nous avons comparé PapMV-N à deux autres formulations générant des réponses Th1 (CpG-N) et Th2 (Alum-N). Après deux injections chez la souris, PapMV-N a induit les titres d'anticorps associés à Th1 les plus élevés, tandis qu'Alum-N a induit les titres d'anticorps associés à Th2 les plus élevés. De plus, CpG-N a entraîné la fréquence la plus élevée de cellules T sécrétrices d'IFN-γ spécifiques de l'antigène. Nous avons évalué les effets protecteurs chez des souris transgéniques K18-hACE2 après deux doses, suivies d'une exposition au SRAS-CoV-2 ancestral. Toutes les formulations contenant l'antigène N ont réduit l'inflammation et les cytokines pro-inflammatoires dans les poumons. Une tendance distincte est apparue dans le cerveau : les vaccins de type Th1 ont entraîné des titres viraux réduits et une réduction des symptômes, tandis que les souris vaccinées avec Alum-N de type Th2 ont présenté des titres cérébraux élevés et des symptômes graves. L'étude souligne la protéine N comme cible hautement immunogène et PapMV-N comme vaccin prometteur. De plus, elle éclaire l'importance du profil immunitaire Th1/Th2 induit par le vaccin dans la protection contre le SRAS-CoV-2. / The COVID-19 pandemic prompted intensive vaccine efforts to neutralize the SARS-CoV-2 virus, reducing transmission and mortality. However, the genetic variability of the vaccines' target has led to the emergence of variants that evade vaccine protection. Innovative vaccines targeting conserved viral regions are crucial for broader variant protection. This strategy, rather than focusing on neutralization, could serve as an immediate tool to control inflammation, severe disease and death until strain-specific vaccines are available. To address this, we developed the PapMV-N vaccine by coupling the highly conserved SARS-CoV-2 nucleocapsid (N) protein to the PapMV nanoparticle vaccine platform. PapMV-N aims at inducing a broad protective Th1-type cytotoxic T lymphocyte response. We compared PapMV-N's performance in mice immunogenicity tests to two vaccine formulations generating Th1 (CpG-N) and Th2 (Alum-N) responses. After two injections, PapMV-N yielded the highest Th1-associated antibody titers, while Alum-N induced the highest Th2-associated antibody titers. Additionally, CpG-N prompted the highest frequency of IFN-γ-producing antigen-specific T cells. We assessed protective effects in transgenic K18-hACE2 mice after two doses, followed by exposure to ancestral SARS-CoV-2. All N antigen-containing formulations reduced inflammation and pro-inflammatory cytokine levels in the lungs. Interestingly, a distinct trend emerged in the brain: Th1-type vaccines resulted in reduced viral titers and absence of symptoms, whereas Th2-type Alum-N vaccinated mice exhibited elevated brain titers and severe symptoms. This study highlights the N protein as a highly immunogenic vaccine target and positions PapMV-N as a promising vaccine candidate. Moreover, this study sheds light on the significance of the vaccine-induced Th1/Th2 immune response profile in SARS-CoV-2 protection.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LAVAL/oai:corpus.ulaval.ca:20.500.11794/130943 |
| Date | 25 March 2024 |
| Creators | Blanchette, Léa-Jeanne |
| Contributors | Leclerc, Denis |
| Source Sets | Université Laval |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | COAR1_1::Texte::Thèse::Mémoire de maîtrise |
| Format | 1 ressource en ligne (xiii, 102 pages), application/pdf |
| Rights | http://purl.org/coar/access_right/c_abf2 |
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