Bien que la description qualitative et phénoménologique de la migration cellulaire soient décrites de façon minutieuse dans son approche holistique, des mécanismes de base et connus depuis longtemps n’ont pas encore été explorés quantitativement avec une approche "bottom-up". Un de ces exemples est le comportement migratoire en deux dimensions des lym- phocytes T effecteurs humains. Alors que leur comportement in vivo est déjà connu depuis longtemps et décrit qualitativement, une approche quantitative in vitro offre de nombreuses perspectives. Les interactions des intégrines LFA-1 et VLA-4 avec leurs ligands respectifs ICAM-1 et VCAM-1 ont déjà été étudiées et sont les principales molécules impliquées dans la migration des lymphocytes T effecteurs. Du fait de leur importance dans l’organisation de la mobilité, ces deux protéines sont les principaux objets d’étude de cette thèse. La majorité des travaux précédents ont été réalisés en observant les lymphocytes T dans des tissus vi- vants dont la composition et la densité des molécules d’adhésion ne peuvent ni être déterminées ni contrôlées de façon précise. Nous avons developpés des substrats artifi- ciels permettant d’imiter et de contrôler ces caractéristiques adhésives afin d’examiner et de relier les propriétés physiques des cellules tels que la vitesse ou l’index de mi- gration orientée, avec une réponse cellulaire donnée ainsi que d’associer un type de mouvement avec des interactions intégrines-ligands spécifiques. Pour aller plus loin, nous avons à nouveau analysé la conformation des intégrines puis l’avons modulé pour altérer leur affinité et changer les propriétés précédemment décrites. / The ability of T-lymphocytes to migrate to sites of inflammation towards all different types of tissues based on the interplay between biochemical and mechanical signaling is unique among human cells and underlines the importance of their complex motility apparatus relying on multiple stimuli. A crucial part within the leukocyte adhesion cascade is the firm attachment of the immune cell to the inner wall of the blood vessel and the subsequent migration along its surface until crossing the endothelial cell barrier. These migrational steps are guided not only by the shear stress to which the cell is exposed to by the flow of blood, but also by expression of adhesion molecules, the most important among them are ICAM-1 and VCAM-1 and their integrin counterparts LFA-1 and VLA-4, expressed by the immune cell. These proteins are crucial not only in a mechanically anchoring sense, but they also play a part in an intracellular signaling process leading to a change in migrational direction, overall cell affinity and phenotype. Few is known about how all components shape the movement behaviour on a quantitative level, raising questions about hierarchy, affinity and density of the involved proteins. Besides enhancing the general knowledge of the mechanisms of T-cell migration, the role of ICAM-1 and VCAM-1 in various diseases makes this study a promising endeavour. The approach taken in this thesis is to dissect and recompose the important adhesion molecules on a laminal flow chamber to link the cell’s response to them to specific movement properties and answer the questions addressed above.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2016AIXM4051 |
| Date | 29 September 2016 |
| Creators | Hornung, Alexander |
| Contributors | Aix-Marseille, Valignat, Marie-Pierre |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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