GOMES NETO, Antero. Modelo experimental de tumor no pulmão com implante de células tumorais por via intrabrônquica : avaliação dos efeitos da talidomida, gefitinib e paclitaxe. 2006. 164 f. Tese (Doutorado em Cirurgia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2010. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2014-03-14T16:07:25Z
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Previous issue date: 2006 / Lung cancer has been the main cause of death from cancer worldwide over the past decade in spite of the appearance of new chemotherapy drugs and targeted therapies. It is therefore necessary to clarify the molecular and biological changes involved in carcinogenesis and tumor growth and to develop experimental models for the study of the biology of lung tumors and the effects of antineoplastic drugs. The objective of the study was to develop a practical and easily reproducible lung tumor model using immunocompetent rats and to evaluate the activity of antineoplastic drugs. One hundred ninety-one female Wistar rats, with an average weight of 199±23g, were randomly assigned to one of three experimental groups. All animals were anesthetized intraperitonially (ip) with 2.5% tribromoetanol (1ml/100g live weight), tracheostomized and intubated with a polyethylene catheter (16G) guided intrabronchially (ib) to the bottom of the lung for inoculation with Walker 256 tumor cells. Group 1 (n=32) established the ib cell implant technique and the tumor take rate with inoculation of 105 to 5×105 cells. Group 2 (n=16) evaluated tumor volume on the fifth day of implant with 4×105 cells and correlated chest findings from high-resolution computerized tomography (HRCT) and necropsy. Group 3 (n=143) evaluated the effect of antineoplastic drugs and validated the model in two stages. Stage 1 (n=72) evaluated tumor volume on the fifth day of implant with 4×105 cells, divided into 5 groups: control (CG), 0.9% NaCl (1ml/gavage); celecoxib (Gclx), 15, 30 and 60mg/kg/day/gavage; thalidomide (Gtld), 45mg/kg/d/sc; gefitinib (Ggfb), 25mg/kg/day/gavage; and thalidomide + gefitinib (Gtld + gfb). Stage 2 (n=71) evaluted the survival of the animals divided into six groups: Gc, Gclx, Gtld, Ggfb, Gtld + gfb, and Gpcl (paclitaxel) 8mg/kg ip. The overal take rate for implants of 4×105 cells was 96% (149/155), specifically 90% in the first experimental group, 100% in the second and 96% in the third. Surgical mortality was 4.2% (8/191); 21 animals were excluded due to absence of tumor in the lung, death from infection (pulmonary abscess) and other causes not related to the tumor. In Group 2, measures obtained with HRCT and necropsy were similar (r=0, 953, p<0.0001). In the first stage of Group 3 no difference in tumor volume was observed between treated animals and controls; in the second stage median survival time was significantly extended in animals treated with TLD, GFB and PCL (13, 13 and 29 days, respectively) compared to controls (11 days) (Log Rank test: p<0.001). In conclusion, the present lung tumor model with intrabronchial tumor cell implantation was shown to be feasible and was associated with high tumor take rates, minor surgical mortality, simple execution and easy reproducibility. HRCT was found to be a highly accurate method of diagnosis, localization and tumor measurement. The model was efficient in the evaluation of the antitumoral activity of the antineoplastic drug paclitaxel, the antiangiogenic drug thalidomide, and the EGFR tyrosine kinase inhibitor gefitinib, making it a valid model for testing new drugs in lung cancer. / O câncer de pulmão tem sido, na última década, a principal causa de morte por câncer no mundo, apesar do surgimento de novos quimioterápicos e das terapias alvo-direcionadas. Por isso, faz-se necessário o entendimento das alterações moleculares e biológicas envolvidas nos processos de carcinogênese e crescimento tumoral, bem como o desenvolvimento de modelos experimentais adequados que permitam estudar o comportamento biológico dos tumores de pulmão e o efeito de drogas antineoplásicas. O objetivo desse estudo foi desenvolver um modelo de tumor no pulmão em ratos imunocompetentes de execução simples e fácil reprodutibilidade, e avaliar a atividade de drogas antitumorais. Cento e noventa e um ratos Wistar fêmeas, peso médio de 199±23g, foram distribuídos ao acaso em três etapas experimentais. Todos os animais foram anestesiados com tribromoetanol 2,5% (1 ml/100g de rato) intraperitonial (ip), traqueostomizados e intubados com cateter de polietileno 16G, seguindo-o por via intrabrônquica (ib) até as porções inferiores do pulmão para inocular células do tumor 256 de Walker. A 1a etapa (n=32) foi feita para estabelecer a técnica do implante de células por via ib e o índice de pega tumoral, inoculando-se de 105 a 5×105 células. A 2a etapa (n=16) para avaliar o volume tumoral no 5o dia do implante de 4×105 células e correlacionar os achados da tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR) de tórax com os da necropsia. A 3a etapa (n=143) para a avaliar o efeito de drogas e validar o modelo, sendo dividida em duas fases. A 1a fase (n=72) para avaliar o volume tumoral no 5o ou 6o dia do implante de 4×105 células do tumor, composta de cinco grupos: Grupo controle (Gc), NaCl 0,9% (1ml/gavagem); Grupo celecoxib (Gclx), 15, 30 e 60 mg/kg/dia/gavagem; Grupo talidomida (Gtld), 45 mg/kg/d/sc; Grupo gefitinib (Ggfb), 25 mg/kg/dia; Grupo talidominda + gefititinib (Gtld +gfb). A 2a fase (n=71) para avaliar a sobrevida dos animais, com seis grupos: Gc, Gclx (15, 30, 60), Gtld, Ggfb, Gtld + gfb, Grupo paclitaxel (Gpcl), 8 mg/kg ip. O índice geral de pega do tumor com o implante 4×105 células foi de 96% (149/155), sendo 90% na 1a etapa, 100% na 2a etapa e 96% na 3a etapa. A mortalidade cirúrgica foi de 4,2% (8/191) e 21 animais foram excluídos do estudo por ausência de tumor no pulmão, morte por infecção (abscesso pulmonar) e outras causas não relacionadas com o tumor. Na 2a etapa, as medidas do tumor feitas na TCAR e comparadas com a necropsia foram semelhantes (r=0, 953, p<0,0001). Na 1a fase da 3a etapa, não se observou diferença no volume tumoral dos animais dos grupos tratados em relação ao controle; e na 2a fase verificou-se aumento significante da sobrevida mediana dos animais tratados com TLD, GFB e PCL (13, 13 e 29 dias, respectivamente), em relação ao controle (11dias), teste de Log Rank: p<0,001. Conclui-se que o modelo de tumor de pulmão por implantação de células tumorais por via intrabrônquica mostrou-se viável, com alto índice de pega e mortalidade cirúrgica desprezível, de execução simples e fácil reprodutibilidade. A TCAR revelou-se um método de imagem de alta acurácia no diagnóstico, localização e mensuração das lesões tumorais. O modelo mostrou-se eficaz na avaliação de atividade antitumoral de drogas antineoplásicas como o paclitaxel, antiangiogênicas como a talidomida, e inibidores de tirosina quinase do EGFR como o gefitinib.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:www.repositorio.ufc.br:riufc/7680 |
| Date | January 2006 |
| Creators | Gomes Neto, Antero |
| Contributors | Ribeiro, Ronaldo de Albuquerque |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFC, instname:Universidade Federal do Ceará, instacron:UFC |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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