La stéatose hépatocytaire, définie par l'accumulation de triglycérides dans les hépatocytes, est fréquente au cours de l'hépatite chronique C. La stéatose peut être induite par le VHC de génotype 3 et constitue alors une lésion cytopathique virale au cours de l'hépatite chronique C. Cette observation clinique suggère que la stéatose viro-induite est liée à la fonction d'une ou de plusieurs protéine(s) virale(s) du génotype 3 rarement portée par les protéines correspondantes de génotype non-3. L'objectif de ce travail a été d'identifier des déterminants viraux de la stéatose hépatocytaire viro-induite au cours de l'hépatite chronique C et entrevoir les mécanismes impliqués dans cette pathologie. Des analyses menées sur des séquences de VHC strictement sélectionnés pour leur génotype et leur capacité à induire une stéatose chez les patients atteints d'hépatite chronique C, ont permis de mettre en évidence des déterminants putatifs de la stéatose viro-induite. Des résidus associés au caractère stéatogène ou non stéatogène des séquences de VHC étudiées ont été identifiés dans les régions codant E1, E2 et NS3. Le caractère partiel de la compartimentation de ces mutations nécessite toutefois une étude fonctionnelle de ces séquences pour valider leur pertinence. Le motif FATG164-167 de la protéine de capside, qui a été impliqué dans l'accumulation spécifique de triglycérides par la protéine de capside, se révèle caractéristique du génotype 3 et non associé à un pouvoir stéatogène in vivo. Nous avons examiné, in vitro, selon le génotype de la protéine virale et son association avec une stéatose in vivo, d'une part les interactions entre les gouttelettes lipidiques et les protéines de capside, et d'autre part les changements morphologiques des gouttelettes lipidiques liés à l'expression de la protéine de Capside. Ces travaux montrent que les protéines de Capside de génotypes 1b et 3a sont localisées de manière similaire à la surface des gouttelettes lipidiques indépendamment du caractère stéatogènes de VHC dont elles sont issues. Néanmoins, l'expression de la protéine de capside de génotype 3 est associée à la formation de gouttelettes lipidiques plus grosses et plus nombreuses par rapport à celles de génotype 1b. Ces résultats suggèrent que l'interaction de la protéine de Capside avec les gouttelettes lipidiques pourrait jouer un rôle dans l'induction d'une stéatose par le VHC de génotype 3. L'absence de différences génétique ou fonctionnelle entre les protéines de Capside de génotype 3 issues de VHC stéatogène ou non stéatogène in vivo suggèrent cependant que d'autres protéines virales et/ou facteurs cellulaires doivent certainement être impliqués dans le développement d'une stéatose hépatocytaire chez les patients infectés par un VHC de génotype 3a
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00462089 |
| Date | 18 March 2008 |
| Creators | Piodi, Aurelie |
| Publisher | Université Paris-Est |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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