Il apparait de nos jours évident que les cancers ne peuvent se réduire uniquement à des aberrations génétiques, et qu'un nouveau paramètre est à prendre en considération, l'épigénétique. Au cours de ma thèse je me suis efforcé de caractériser la protéine fusion BRD4-NUT. Cette protéine résulte d'une translocation t(15;19) observée dans les carcinomes de la ligne médiane (NMC), extrêmement agressifs et létaux. La protéine BRD4 possède un double bromodomaine capable de s'associer à la chromatine acétylée, et recrute divers facteurs sur la chromatine. NUT est une protéine de fonction inconnue exprimée exclusivement au cours de la spermatogenèse. J'ai pu démontrer que la protéine fusion BRD4-NUT était suffisante pour induire la tumorigenèse, par un mécanisme de séquestration de la proteine histone acétyltransférase (HAT) CBP/p300. NUT interagit avec CBP/p300 et suractive son activité d'acétylation, créant des foci hyperacétylés de chromatine. BRD4-NUT empêche ainsi CBP/p300 d'aller co-activer la transcription de nombreux gènes, et bloque notamment la réponse apoptotique p53-dépendante. Une inhibition de BRD4-NUT – par siRNA, mutation des bromodomaines ou dérégulation de l'acétylation des foci par des inhibiteurs des histones déacétylases (HDAC) – réenclenche la voie d'apoptose et la mort de ces cellules tumorales. Cette étude est un exemple précis de l'impact qu'une dérégulation épigénétique peut avoir sur l'homéostasie cellulaire et son mécanisme d'induction de la tumorigenèse. Je me suis également interessé à caracteriser la protéine NUT lors de son contexte physiologique, la spermatogenèse, ou lors de son expression illégitime dans des lignées tumorales sans fusion avec BRD4. La protéine NUT est exprimée au niveau des stades de maturation des cellules germinales spermatides, et pourrait participer au remodelage du génome et à l'établissement de l'épigénome final du spermatozoïde. Nut semble également conférer un avantage prolifératif lors de son expression anormale dans au moins trois lignées cellulaires, U2OS, A549 et A7R5. Ainsi, la protéine NUT, seule ou fusionnée avec BRD4, est un facteur Cancer/Testiculaire capable d'influer négativement sur l'homéostasie des cellules somatiques dans lesquelles ses fonctions, normalement restreintes à la spermatogenèse, participent à la tumorigenèse.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00534655 |
| Date | 02 November 2010 |
| Creators | Reynoird, Nicolas |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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