L'objectif de mon projet de thèse était de synthétiser différentes familles d'iminosucres comme chaperons pharmacologiques potentiels de la B-galactocérébrosidase (GALC). Cette glycosidase lysosomale est responsable de la maladie de Krabbe, une maladie rare et héréditaire qui ne dispose actuellement pas de traitement. La thérapie chaperon est une nouvelle stratégie consistant à administrer, à des concentrations très faibles, une petite molécule ayant des interactions fortes avec l'enzyme. La plupart du temps, les molécules à effet chaperon les plus efficaces sont de puissants inhibiteurs de l'enzyme et les iminosucres sont connus pour inhiber fortement les glycosidases. La conception de ces iminosucres a été dictée par la structure de l'état de transition de la réaction catalysée par la GALC et l'expérience de notre groupe dans la synthèse d'iminosucres en tant que chaperons pharmacologiques pour la maladie de Gaucher. Dans un premier temps, la synthèse d'imino-L-arabinitols a été réalisée en utilisant une méthodologie d'élongation de chaîne en C1. Puis la même stratégie a été appliquée à la synthèse d'imino-Dgalactitols C-alkylés. Des difficultés rencontrées avec cette méthodologie nous ont alors conduits à développer une autre voie d'accès à ces composés, via un allongement de chaîne en C6. Enfin une dernière famille de composés de type galacto-isofagomine a été préparée. Ces nouveaux composés ont été testés comme inhibiteurs de deux galactosidases lysosomales, afin d'évaluer leur sélectivité et leur potentiel en tant que chaperons pharmacologiques pour la maladie de Krabbe.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-01022929 |
| Date | 09 December 2013 |
| Creators | Biela, Anna |
| Publisher | Université d'Orléans |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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