Das Metabolische Syndrom (MetSyn) ist gekennzeichnet durch eine Kombination verschiedener kardiovaskulärer Risikofaktoren: Glukoseintoleranz, Adipositas, Dyslipidämie sowie arterielle Hypertonie. Es gilt beim Menschen als eine der Hauptursachen für Herzkreislauferkrankungen und befindet sich weltweit auf enormem Vormarsch. Die Weichen für die Erkrankung werden zum Teil schon vor der Geburt durch eine veränderte Umwelt in utero gestellt. So können Stress oder eine Glukokortikoidbehandlung während der Schwangerschaft zu einem veränderten Phänotyp des Embryos/Fetus führen - mit Konsequenzen für das gesamte spätere Leben. Dieses Phänomen wird als pränatale Programmierung bezeichnet. Neben diesen epigenetischen Effekten spielen u. a. auch geschlechtsabhängige Faktoren eine Rolle für das Risiko, am MetSyn zu erkranken. Die vorliegende Arbeit befasst sich mit den Auswirkungen einer Glukokortikoidbehandlung in der frühen Trächtigkeit sowie dem Einfluss des Geschlechts auf kardiovaskuläre Risikofaktoren im Erwachsenenalter. Als Modelltier für die Studie wurde der Weißbüschelaffe eingesetzt. In einem 2002 stattgefundenen Vorversuch im Deutschen Primatenzentrum in Göttingen wurde tragenden Tieren (F0) eine Woche lang täglich oral Dexamethason verabreicht. Dieses synthetische Glukokortikoid kann die Plazentaschranke passieren. Die drei folgenden in Leipzig gehaltenen Generationen DexF1/2/3W (weibliche Tiere, n = 4/6/2) und DexF2/3M (männliche Tiere, n = 2/4) gingen in die Untersuchung ein. Tiere, die keine Nachkommen der F0-Generation darstellten, bildeten jeweils eine weibliche (ControlW, n = 11) und eine männliche (ControlM, n = 15) Kontrollgruppe und wurden ebenfalls herangezogen, um die Auswirkungen des Geschlechts auf die untersuchten Parameter zu ermitteln. Es wurde ein oraler Glukosetoleranztest (OGTT) durchgeführt (inklusive der Erfassung der Insulinwerte), der Quantitative Insulin Sensitivity Check Index (QUICKI – Maß für die Insulinsensitivität) berechnet sowie Lipidstoffwechselparameter bestimmt. Außerdem fanden wöchentlich Erfassungen des Körpergewichts statt. In mehreren Sitzungen pro Tier wurde der Blutdruck gemessen. Die statistische Auswertung erfolgte mittels Mann-Whitney-U-Test für unabhängige Stichproben. Unterschiede mit einer Irrtumswahrscheinlichkeit p ≤ 0,05 wurden als signifikant angesehen.
Im OGTT wies DexF1W im Vergleich zu ControlW 120 Minuten nach oraler Glukoseapplikation eine signifikant niedrigere Insulinkonzentration auf. Da nach 30 und 120 Minuten auch die Glukosekonzentration signifikant erniedrigt war, ist jedoch nicht von einer klinischen Relevanz auszugehen. Weitere Auswirkungen der Dexamethasonapplikation auf die F1- bis F3-Generation konnten nicht beobachtet werden. Beim Vergleich der weiblichen und männlichen Nachkommen unbehandelter Weißbüschelaffen fiel auf, dass weibliche Tiere signifikant höhere Insulinkonzentrationen und damit eine signifikant größere Insulin-AUC (Fläche unter der Kurve) im OGTT zeigten. Ihr QUICKI war signifikant niedriger. Hyperinsulinämie und niedriger QUICKI stellen Symptome einer gestörten Glukoseregulation dar. Die weiblichen Tiere zeigten außerdem eine signifikante Erhöhung hinsichtlich Körpergewicht, VLDL-Triglycerid- und folglich Plasmatriglyceridkonzentrationen. Ihre HDL-Cholesterolwerte waren signifikant niedriger. Diese Kombination einer Hypertriglyceridämie mit niedrigem HDL-Cholesterol wird als atherogene Dyslipidämie bezeichnet.
Eine gestörte Glukosehomöostase, eine Adipositas sowie eine atherogene Dyslipidämie stellen kardiovaskuläre Risikofaktoren und wichtige Komponenten des MetSyn dar.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass beim Weißbüschelaffen eine Glukokortikoidbehandlung während der frühen Trächtigkeit nicht zum MetSyn der F1- bis F3-Generationen im Erwachsenenalter führte. Hingegen ergab die Untersuchung auf ein geschlechtsabhängiges Erkrankungsrisiko eine eindeutige Prädisposition bei den weiblichen Tieren. Die zu Grunde liegenden Mechanismen dieses Phänomens bleiben Gegenstand weiterer Untersuchungen. / The metabolic syndrome (MetSyn) consists of a cluster of metabolic disorders, characterized by glucose intolerance, obesity, dyslipidemia and hypertension. In humans, it is a major cause for cardiovascular disease. Its worldwide prevalence is increasing. The way for the disease can be paved even before birth. An adverse intrauterine environment due to prenatal stress or an iatrogenic overexposure of the fetus to glucocorticoids can lead to an altered phenotype with consequences for later life. This phenomenon is called prenatal programming. In addition gender specific factors play a leading role for the risk of developing MetSyn.
The aim of the present study was to investigate the influence of a glucocorticoid application in early pregnancy and gender on cardiovascular risk factors in adulthood. The common marmoset was used as model species.
In a preliminary experiment (2002) at the german primate centre (Göttingen) animals (F0) were orally treated with dexamethasone for one week during early pregnancy. Dexamethasone is a synthetic glucocorticoid that can pass the placental barrier. The following three generation offspring, reared in Leipzig, DexF1/2/3W (female animal, n = 4/6/2) and DexF2/3M (male animal, n = 2/4) were regarded.
Animals that were no descendants of the F0 generation built a female (ControlW, n = 11) and a male (ControlM, n = 15) control group and were also regarded for gender-specific risk for MetSyn.
An oral glucose tolerance test (OGTT) was carried out (including measurements of insulin concentration), the Quantitative Insulin Sensitivity Check Index (QUICKI – measure of insulin sensitivity) was calculated and parameters of lipid metabolism were investigated. Furthermore, all animals were weighed weekly and blood pressure was monitored at a series of meetings.
Statistical analysis was performed by Mann-Whitney-U-Test for independent samples. The level of significance was defined at p ≤ 0.05.
DexF1W in comparison to ControlW had a significantly lower insulin concentration 120 minutes after glucose application in the OGTT and a significantly lower glucose concentration 30 and 120 minutes after reaching the sugar solution. These findings did not seem to be clinically relevant. Apart from that, no consequences could be determined in the F1-3 generation offspring after dexamethasone treatment in pregnancy.
Regarding gender comparison of untreated common marmosets, female animals had significantly higher insulin concentrations in OGTT and therefore a significantly greater insulin AUC (area under the curve). QUICKI was significantly lower. Hyperinsulinemia and a low QUICKI are symptoms of an impaired glucose regulation. Furthermore, the female animals showed an increase in body weight, VLDL triglycerides and therefore total triglycerides. HDL cholesterol was significantly lower. Hypertriglyceridemia in combination with low HDL cholesterol is called atherogenic dyslipidemia.
A disturbed glucose homeostasis, obesity and an atherogenic dyslipidemia are cardiovascular risk factors and important components of MetSyn.
In summary, dexamethasone applied in early pregnancy did not lead to metabolic syndrome in the F1-F3 generation offspring of common marmoset in adulthood. However, the female gender was associated with a higher risk of developing the disease. The underlying mechanisms require further investigation.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:DRESDEN/oai:qucosa:de:qucosa:15124 |
| Date | 11 October 2016 |
| Creators | Holzner, Alexandra |
| Contributors | Einspanier, Almuth, Breves, Gerhard, Universität Leipzig |
| Source Sets | Hochschulschriftenserver (HSSS) der SLUB Dresden |
| Language | German |
| Detected Language | German |
| Type | doc-type:doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, doc-type:Text |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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