Bei der Bestrahlung von Kopf-Hals-Tumoren tritt die orale Mukositis als wichtigste und dosislimitierende frühe Nebenwirkung auf. Verschiedene prophylaktische und therapeutische Maßnahmen wurden untersucht, jedoch konnte bisher keine Methode in der klinischen Routine etabliert werden. Ein neuer Ansatz ist die Verwendung des Cholesterinsynthese-hemmers Lovastatin. Für diesen Wirkstoff konnte in vorhergehenden Untersuchungen ein mukoprotektiver Effekt nachgewiesen werden.
In der vorliegenden Arbeit wurde der Zusammenhang zwischen diesem schleimhaut-schützenden Effekt und der Expression von induzierbarer Stickstoffmonoxid-Synthase (iNOS), Nitrotyrosin (NT) und CD105 betrachtet. Das Enzym iNOS ist an Entzündungsreaktionen beteiligt; NT stellt ein Folgeprodukt des durch iNOS gebildeten Stickstoffmonoxids dar. CD105 wird von aktivierten Monozyten und Makrophagen exprimiert. Ausgangsmaterial für die vorliegende Studie waren 174 Präparate aus dem vorangegangenen Tierversuch. In diesem wurde bei Mäusen eine fraktionierte Schnauzenbestrahlung zum Teil mit einer Lovastatingabe kombiniert. Zusätzlich wurden Tiere alleinig mit Lovastatin behandelt. Für diesen Versuch wurden Mäuse des Stammes C3H/Neu verwendet. Die Bestrahlung erfolgte mit 5 x 3 Gy über zwei Wochen. Lovastatin wurde in einer Dosis von 16 mg/kg oral verabreicht.
Gegenstand der aktuellen Untersuchung war - neben der allgemeinen histologischen Charakterisierung - die immunhistochemische Darstellung von iNOS, NT und CD105 im Epithel der Zungenunterseite sowie im subepithelialen Gewebe. Ausgewertet wurden die Gesamtzellzahl im Epithel, die Zahl iNOS- und NT-positiver Zellkerne in Germinativ- und funktioneller Schicht sowie jeweils die Farbintensität der positiven Epithelzellen. In der L. propria und L. muscularis wurden die CD105-, iNOS-, und NT-positiven Makrophagen sowie die weiteren iNOS- und NT-positiven Immunzellen erfasst und ihre Farbintensität bestimmt. Weiterhin wurde die Homogenität und Intensität der Expression von iNOS im Endothel bewertet. Die Auswertung umfasst die deskriptive Darstellung der Werteverläufe dieser Parameter. Aufgrund der geringen Anzahl von drei Versuchstieren je Tag und Gruppe wurde auf die Berechnung der statistischen Signifikanz der Ergebnisse verzichtet.
Die Gesamtzellzahl im Zungenepithel zeigte bei Bestrahlung eine deutliche Reduktion auf 65 % des Ausgangswertes. Mit Beendigung der Behandlung war eine entsprechende Erholung zu sehen. Die alleinige Lovastatinbehandlung bewirkte dagegen eine Steigerung der Gesamtzell-zahl auf ca. 110 %. Während iNOS sowohl im unbehandelten als auch im behandelten Epithelgewebe nachweisbar war, war NT im unbehandelten Epithel kaum vorhanden. Die Ausgangswerte betrugen 22 % iNOS-positive Kerne in der Germinativschicht und 8 % in der funktionellen Schicht, sowie 2 % und 1 % für die NT-Färbung. In der Germinativschicht waren sowohl bei alleiniger Bestrahlung als auch bei alleiniger Lovastatintherapie 30 - 50 % der Zell-kerne iNOS-positiv. Bei zweiwöchiger Kombinationstherapie lagen die Werte teils darunter; bei Lovastatingabe ab Tag 7 lagen sie vornehmlich in dem oberen Bereich. In der funktionellen Schicht spiegelten sich diese Verteilungsmuster wider, allerdings lag die Anzahl positiver Kerne insgesamt überwiegend unter 30 %. Die Zahl NT-positiver Zellkerne stieg in beiden Schichten infolge der Bestrahlung auf ca. 50 - 60 %. Unter alleiniger Lovastatintherapie lag sie unter 30 %. Die zweiwöchige Kombination zeigte ebenfalls eine Tendenz zum niederen Bereich. Bei Lovastatingabe ab Tag 7 lagen die Werte geringgradig vermehrt im höheren Bereich.
Die Anfärbung der Makrophagen gegen CD105 verdeutlichte bei allen Gruppen eine Reduktion der Makrophagenzahl auf ca. 50 % des Ausgangswertes. Auch die Zahl iNOS-positiver Makrophagen reduzierte sich in allen Behandlungsgruppen einheitlich auf unter 80 % der Norm. Die Zahl NT-positiver Makrophagen lag näher am Ausgangswert. Im Gegensatz dazu waren die restlichen Immunzellen unter Behandlung vermehrt iNOS-positiv. Die Werte lagen häufig weit oberhalb des Referenzbereichs. Dabei zeigte im Vergleich die alleinige Bestrahlung die niedrigsten Werte mit maximal 136 % der Norm. Bei der Färbung gegen NT konnten nur bei alleiniger Lovastatinverabreichung konstant Werte oberhalb des Ausgangswertes festgestellt werden. Innerhalb der Untersuchungen konnte das Endothel nur mit iNOS-AK auswertbar angefärbt werden. Es zeigte in allen Gruppen eine durchgängig homogene Färbung. Die Farbintensität war mittelmäßig und wurde in allen Behandlungsgruppen zum Ende des Untersuchungszeitraums kräftiger.
Als Resultat dieser Arbeit ist festzuhalten, dass bei allen vier Behandlungsvarianten iNOS und NT in hohem Maße in der Germinativschicht des Epithels exprimiert wurden. In der funktionellen Schicht war die Expression von iNOS schwächer, während die NT-expression nahezu gleich blieb. Damit muss NT eine längere Halbwertszeit haben. Des Weiteren waren nicht alle aktivierten (CD105-positiven) Makrophagen iNOS-positiv und wiederum produzierte iNOS nicht in allen Zellen NT. Dies wurde auch durch die deutlich höhere Zahl iNOS-positiver Immunzellen in den Ll. propriae und musculares deutlich. Die biochemischen Abläufe, durch welche Lovastatin zur Reduktion der radiogenen Mucositis enoralis führt, bleiben daher weiterhin zu erforschen. In der durchgeführten Untersuchung zeigte sich kein eindeutiger Hinweis auf einen Zusammenhang mit dem iNOS-NT-Signaltransduktionsweg.:Abkürzungsverzeichnis VIII
1 Einleitung 1
2 Literaturübersicht 3
2.1 Bedeutung von Tumorerkrankungen bei Mensch und Tier 3
2.2 Kopf-Hals-Tumoren 4
2.2.1 Tumorvorkommen beim Menschen 4
2.2.2 Tumorvorkommen bei Hund und Katze 4
2.2.3 Symptome beim Kleintier 5
2.2.4 Behandlungsmethoden 5
2.2.4.1 Chirurgie 5
2.2.4.2 Chemotherapie 5
2.2.4.3 Radiotherapie 6
2.2.4.4 Radiochemotherapie 7
2.2.5 Nebenwirkungen der Tumorbehandlung 7
2.2.5.1 Nebenwirkungen der Chemotherapie 7
2.2.5.2 Nebenwirkungen der Radiotherapie 8
2.3 Mucositis enoralis 8
2.3.1 Aufbau von Zunge und Zungenepithel 8
2.3.2 Pathogenese und zeitlicher Verlauf der radiogenen oralen Mukositis 10
2.3.2.1 Stadien der Mukositis und klinisches Erscheinungsbild 10
2.3.2.2 Reaktionskette der Strahlenwirkung 11
2.3.3 Einteilung des Schweregrades der Mukositis 12
2.3.3.1 Einteilung für die Humanmedizin 12
2.3.3.2 Einteilung für die Veterinärmedizin 13
2.3.4 Aktuelle Herangehensweise an die radiogene orale Mukositis 13
2.4 Lovastatin 14
2.4.1 Struktur und Anwendung 14
2.4.2 Weitere Wirkmechanismen von Statinen 14
2.4.2.1 Die apoptotische Wirkung der Statine 15
2.4.3 Eigenschaften im Tiereinsatz 15
2.5 Induzierbare Stickstoffmonoxid-Synthase und Nitrotyrosin 16
2.5.1 Die NOS und Nitrotyrosinbildung 16
2.5.2 Vorkommen von iNOS und Nitrotyrosin 17
3 Zielstellung der Arbeit 19
4 Material und Methoden 20
4.1 Versuchstiere 20
4.2 Perkutane Schnauzenbestrahlung 20
4.3 Applikation von Lovastatin 22
4.4 Versuchsprotokoll 22
4.5 Histologische Aufbereitung 23
4.5.1 Antikörper 23
4.5.1.1 Induzierbare Stickstoffmonoxid-Synthase (iNOS) 23
4.5.1.2 Nitrotyrosin 23
4.5.1.3 CD105 ... 23
4.5.1.4 Kontroll-Antikörper 23
4.5.2 Färbeprotokolle 24
4.5.2.1 iNOS und CD105 24
4.5.2.2 Nitrotyrosin 26
4.5.2.3 Optimierung der Konzentration der primären Antikörper 27
4.5.3 Histologische Auswertung 29
4.5.3.1 Epithel .. 29
4.5.3.2 L. propria und L. muscularis 30
4.5.3.3 Endothel 31
4.6 Analyse 31
5 Ergebnisse 32
5.1 Zellzahlen im Epithel 32
5.1.1 Kontrollgruppe 32
5.1.2 Alleinige Bestrahlung 32
5.1.3 Alleinige Lovastatinbehandlung 33
5.1.4 Bestrahlung und Lovastatingabe von Tag 0 bis 14 34
5.1.5 Bestrahlung und Lovastatingabe von Tag 7 bis 14 34
5.2 Expression von iNOS 36
5.2.1 Kontrollgruppe 36
5.2.2 Alleinige Bestrahlung 36
5.2.3 Alleinige Lovastatingabe 38
5.2.4 Bestrahlung und Lovastatingabe von Tag 0 bis 14 41
5.2.5 Bestrahlung und Lovastatingabe von Tag 7 bis 14 43
5.3 Expression von Nitrotyrosin 45
5.3.1 Kontrollgruppe 45
5.3.2 Alleinige Bestrahlung 45
5.3.3 Alleinige Lovastatinbehandlung 47
5.3.4 Bestrahlung und Lovastatingabe von Tag 0 bis 14 49
5.3.5 Bestrahlung und Lovastatingabe von Tag 7 bis 14 51
5.4 Expression von CD105 54
5.4.1 Alleinige Bestrahlung 54
5.4.2 Alleinige Lovastatinbehandlung 54
5.4.3 Bestrahlung und Lovastatingabe von Tag 0 bis 14 55
5.4.4 Bestrahlung und Lovastatingabe von Tag 7 bis 14 55
6 Diskussion 57
6.1 Klinischer Hintergrund 57
6.2 Tiermodelle für die radiogene orale Mukositis 58
6.2.1 Maus 58
6.2.2 Ratte 58
6.2.3 Hamster 58
6.3 Eigenschaften des unbehandelten Zungengewebes 59
6.3.1 Epithel der Zungenunterseite 59
6.3.1.1 Zellzahl . .59
6.3.1.2 Nachweis von iNOS 59
6.3.1.3 Nachweis von Nitrotyrosin 60
6.3.2 Immunzellen in der L. propria und L. muscularis 60
6.3.2.1 Nachweis von iNOS 60
6.3.2.2 Nachweis von Nitrotyrosin 60
6.3.2.3 Nachweis von CD105 60
6.3.3 Endothelien der L. propria und L. muscularis 60
6.4 Veränderungen bei konventioneller fraktionierter Bestrahlung 61
6.4.1 Epithel der Zungenunterseite 61
6.4.1.1 Zellzahl . 61
6.4.1.2 Nachweis von iNOS 61
6.4.1.3 Nachweis von Nitrotyrosin 62
6.4.2 Immunzellen in der L. propria und L. muscularis 62
6.4.2.1 Nachweis von iNOS 62
6.4.2.2 Nachweis von Nitrotyrosin 62
6.4.2.3 Nachweis von CD105 63
6.4.3 Endothelien der L. propria und L. muscularis 63
6.5 Veränderungen bei alleiniger Lovastatinbehandlung 63
6.5.1 Epithel der Zungenunterseite 63
6.5.1.1 Zellzahl . 63
6.5.1.2 Nachweis von iNOS 63
6.5.1.3 Nachweis von Nitrotyrosin 64
6.5.2 Immunzellen in der L. propria und L. muscularis 64
6.5.2.1 Nachweis von iNOS 64
6.5.2.2 Nachweis von Nitrotyrosin 64
6.5.2.3 Nachweis von CD105 64
6.5.3 Endothelien der L. propria und L. muscularis 65
6.6 Veränderungen bei fraktionierter Bestrahlung mit zusätzlicher Lovastatinbehandlung über 2 Wochen 65
6.6.1 Epithel der Zungenunterseite 65
6.6.1.1 Zellzahl . 65
6.6.1.2 Nachweis von iNOS 65
6.6.1.3 Nachweis von Nitrotyrosin 66
6.6.2 Immunzellen in den L. propria und L. muscularis 66
6.6.2.1 Nachweis von iNOS 66
6.6.2.2 Nachweis von Nitrotyrosin 67
6.6.2.3 Nachweis von CD105 67
6.6.3 Endothelien der L. propria und L. muscularis 67
6.7 Veränderungen bei fraktionierter Bestrahlung mit zusätzlicher Lovastatinbehandlung ab Tag 7 68
6.7.1 Epithel der Zungenunterseite 68
6.7.1.1 Zellzahl . 68
6.7.1.2 Nachweis von iNOS 68
6.7.1.3 Nachweis von Nitrotyrosin 68
6.7.2 Immunzellen in der L. propria und L. muscularis 69
6.7.2.1 Nachweis von iNOS 69
6.7.2.2 Nachweis von Nitrotyrosin 69
6.7.2.3 Nachweis von CD105 69
6.7.3 Endothelien der L. propria und L. muscularis 70
6.8 Zusammenfassende Einschätzung der Ergebnisse 70
7 Ausblick 72
8 Zusammenfassung 73
9 Summary 75
10 Abbildungsverzeichnis 77
11 Tabellenverzeichnis 80
12 Literatur 81
13 Anhang 92
14 Danksagung 100 / During radiation of head-and-neck-cancer oral mucositis is the most important and dose-limiting early side effect. Different preventive and theoretical procedures were investigated, but so far there has been no method established in clinical routine. A new approach is the application of the cholesterol synthesis inhibitor lovastatin. Previous investigtions proved a mucoprotective effect of this agent.
In this investigation the correlation between this mucoprotective effect and the expression of inducible nitric oxide synthase (iNOS), nitrotyrosine (NT) and CD105 was observed. The enzyme iNOS takes part in inflammtory reactions; NT is a secondary product of the nitric oxide produced by iNOS. CD105 is expressed by activated monocytes and macrophages. The source material for this study were 174 preparations from previous animal examinations. In this investigation a daily fractionated radiation of the snout was partly combined with lovastatin applications. In addition some mice were treated with lovastatin only. For this research mice of the line C3H/Neu were used. Radiation was performed with 5 x 3Gy over two weeks. Lovastatin was used at an oral dose of 16mg/kg.
The matter of the research was - next to general histological characterisation - the immunohistochemical exposure of iNOS, NT and CD105 in the epithelial layer of the undersurface of the tongue and in the subepithelial tissue. The total cell count in the epithelium, the number of iNOS- and NT-positive nuclei in the germinal and the functional layer, as well as the intensity of the staining were evaluated. In the l. propria and l. muscularis CD105-, iNOS-, and NT-positive macrophages and other iNOS- and NT-positive immune cells were identified and the intensity of their staining was determined. Furthermore the homogeneity and intensity of the expression of iNOS in the endothelium were rated. The analysis contains the descriptive presentation of the value patterns of these parameters. Because of the small number of three test animals per day and group the statistical significance of the results was not determined.
In consequence of radiotherapy the total cell count in the epithelium decreased to 65% of origin. Recovery was visible after termination of the treatment. With lovastatin medication only, the cell count increased to approximately 110%. While iNOS was present in the untreated as well as in the treated tissue, NT was hardly visible in the untreated one. The basic values were 22% of iNOS-positive nuclei in the germinal layer and 8% in the functional layer, and 2% and 1% for the NT-staining. Both, sole radiation and sole lovastatin therapy, showed 30-50% iNOS-positive nuclei in the germinal layer. With combined therapy for two weeks the values were partially lower, with lovastatin treatment from day 7 they were in the upper range. This group distribution was reflected in the functional layer, although altogether the quantity of positive nuclei was mostly under 30%. Due to radiation the number of NT-positive nuclei increased to 50-60% in both layers. With sole lovastatin therapy it was under 30%. Combined therapy over two weeks showed a tendency to the lower range too. With lovastatin treatment from day 7 the values were situated a little bit more in the upper range.
The macrophage staining against CD105 revealed a reduction of macrophage cell count to approximately 50% of origin in all groups. Likewise the number of iNOS-positive macrophages decreased in all groups consistently to less than 80% of normal. The number of NT-positive macrophages was closer to the origin. In contrast to this, the other immunocompetent cells were increasingly iNOS-positive under treatment. Often values were high above the reference range. In comparison sole radiation therapy showed the lowest values with a maximum of 136% of normal. Regarding the staining against NT only sole lovastatin treatment showed values constantly above origin. Within this study the only evaluable staining for the endothelium was with iNOS-antibody. It showed a constant homogeneous staining in all groups. The intensity of the staining was moderate and increased in all treatment groups towards the end of the examination.
Therefore it can be concluded that under treatment iNOS and NT were both highly expressed in the germinal layer. In the functional layer the expression of iNOS was reduced whereas the expression of NT remained about the same. So NT must have a longer half-life. In addition not all activated (CD105-positive) macrophages were also iNOS-positive and again iNOS did not produce NT in all cells. This was also proven by the distinct higher number of iNOS-positive immunocompetent cells in the ll. propriae and musculares. Therefore the biochemical processes, because of which lovastatin leads to the reduction of the radiogenic mucositis enoralis, remain to be investigated. During the present investigation there was no distinct hint for a correlation with the iNOS-NT-pathway.:Abkürzungsverzeichnis VIII
1 Einleitung 1
2 Literaturübersicht 3
2.1 Bedeutung von Tumorerkrankungen bei Mensch und Tier 3
2.2 Kopf-Hals-Tumoren 4
2.2.1 Tumorvorkommen beim Menschen 4
2.2.2 Tumorvorkommen bei Hund und Katze 4
2.2.3 Symptome beim Kleintier 5
2.2.4 Behandlungsmethoden 5
2.2.4.1 Chirurgie 5
2.2.4.2 Chemotherapie 5
2.2.4.3 Radiotherapie 6
2.2.4.4 Radiochemotherapie 7
2.2.5 Nebenwirkungen der Tumorbehandlung 7
2.2.5.1 Nebenwirkungen der Chemotherapie 7
2.2.5.2 Nebenwirkungen der Radiotherapie 8
2.3 Mucositis enoralis 8
2.3.1 Aufbau von Zunge und Zungenepithel 8
2.3.2 Pathogenese und zeitlicher Verlauf der radiogenen oralen Mukositis 10
2.3.2.1 Stadien der Mukositis und klinisches Erscheinungsbild 10
2.3.2.2 Reaktionskette der Strahlenwirkung 11
2.3.3 Einteilung des Schweregrades der Mukositis 12
2.3.3.1 Einteilung für die Humanmedizin 12
2.3.3.2 Einteilung für die Veterinärmedizin 13
2.3.4 Aktuelle Herangehensweise an die radiogene orale Mukositis 13
2.4 Lovastatin 14
2.4.1 Struktur und Anwendung 14
2.4.2 Weitere Wirkmechanismen von Statinen 14
2.4.2.1 Die apoptotische Wirkung der Statine 15
2.4.3 Eigenschaften im Tiereinsatz 15
2.5 Induzierbare Stickstoffmonoxid-Synthase und Nitrotyrosin 16
2.5.1 Die NOS und Nitrotyrosinbildung 16
2.5.2 Vorkommen von iNOS und Nitrotyrosin 17
3 Zielstellung der Arbeit 19
4 Material und Methoden 20
4.1 Versuchstiere 20
4.2 Perkutane Schnauzenbestrahlung 20
4.3 Applikation von Lovastatin 22
4.4 Versuchsprotokoll 22
4.5 Histologische Aufbereitung 23
4.5.1 Antikörper 23
4.5.1.1 Induzierbare Stickstoffmonoxid-Synthase (iNOS) 23
4.5.1.2 Nitrotyrosin 23
4.5.1.3 CD105 ... 23
4.5.1.4 Kontroll-Antikörper 23
4.5.2 Färbeprotokolle 24
4.5.2.1 iNOS und CD105 24
4.5.2.2 Nitrotyrosin 26
4.5.2.3 Optimierung der Konzentration der primären Antikörper 27
4.5.3 Histologische Auswertung 29
4.5.3.1 Epithel .. 29
4.5.3.2 L. propria und L. muscularis 30
4.5.3.3 Endothel 31
4.6 Analyse 31
5 Ergebnisse 32
5.1 Zellzahlen im Epithel 32
5.1.1 Kontrollgruppe 32
5.1.2 Alleinige Bestrahlung 32
5.1.3 Alleinige Lovastatinbehandlung 33
5.1.4 Bestrahlung und Lovastatingabe von Tag 0 bis 14 34
5.1.5 Bestrahlung und Lovastatingabe von Tag 7 bis 14 34
5.2 Expression von iNOS 36
5.2.1 Kontrollgruppe 36
5.2.2 Alleinige Bestrahlung 36
5.2.3 Alleinige Lovastatingabe 38
5.2.4 Bestrahlung und Lovastatingabe von Tag 0 bis 14 41
5.2.5 Bestrahlung und Lovastatingabe von Tag 7 bis 14 43
5.3 Expression von Nitrotyrosin 45
5.3.1 Kontrollgruppe 45
5.3.2 Alleinige Bestrahlung 45
5.3.3 Alleinige Lovastatinbehandlung 47
5.3.4 Bestrahlung und Lovastatingabe von Tag 0 bis 14 49
5.3.5 Bestrahlung und Lovastatingabe von Tag 7 bis 14 51
5.4 Expression von CD105 54
5.4.1 Alleinige Bestrahlung 54
5.4.2 Alleinige Lovastatinbehandlung 54
5.4.3 Bestrahlung und Lovastatingabe von Tag 0 bis 14 55
5.4.4 Bestrahlung und Lovastatingabe von Tag 7 bis 14 55
6 Diskussion 57
6.1 Klinischer Hintergrund 57
6.2 Tiermodelle für die radiogene orale Mukositis 58
6.2.1 Maus 58
6.2.2 Ratte 58
6.2.3 Hamster 58
6.3 Eigenschaften des unbehandelten Zungengewebes 59
6.3.1 Epithel der Zungenunterseite 59
6.3.1.1 Zellzahl . .59
6.3.1.2 Nachweis von iNOS 59
6.3.1.3 Nachweis von Nitrotyrosin 60
6.3.2 Immunzellen in der L. propria und L. muscularis 60
6.3.2.1 Nachweis von iNOS 60
6.3.2.2 Nachweis von Nitrotyrosin 60
6.3.2.3 Nachweis von CD105 60
6.3.3 Endothelien der L. propria und L. muscularis 60
6.4 Veränderungen bei konventioneller fraktionierter Bestrahlung 61
6.4.1 Epithel der Zungenunterseite 61
6.4.1.1 Zellzahl . 61
6.4.1.2 Nachweis von iNOS 61
6.4.1.3 Nachweis von Nitrotyrosin 62
6.4.2 Immunzellen in der L. propria und L. muscularis 62
6.4.2.1 Nachweis von iNOS 62
6.4.2.2 Nachweis von Nitrotyrosin 62
6.4.2.3 Nachweis von CD105 63
6.4.3 Endothelien der L. propria und L. muscularis 63
6.5 Veränderungen bei alleiniger Lovastatinbehandlung 63
6.5.1 Epithel der Zungenunterseite 63
6.5.1.1 Zellzahl . 63
6.5.1.2 Nachweis von iNOS 63
6.5.1.3 Nachweis von Nitrotyrosin 64
6.5.2 Immunzellen in der L. propria und L. muscularis 64
6.5.2.1 Nachweis von iNOS 64
6.5.2.2 Nachweis von Nitrotyrosin 64
6.5.2.3 Nachweis von CD105 64
6.5.3 Endothelien der L. propria und L. muscularis 65
6.6 Veränderungen bei fraktionierter Bestrahlung mit zusätzlicher Lovastatinbehandlung über 2 Wochen 65
6.6.1 Epithel der Zungenunterseite 65
6.6.1.1 Zellzahl . 65
6.6.1.2 Nachweis von iNOS 65
6.6.1.3 Nachweis von Nitrotyrosin 66
6.6.2 Immunzellen in den L. propria und L. muscularis 66
6.6.2.1 Nachweis von iNOS 66
6.6.2.2 Nachweis von Nitrotyrosin 67
6.6.2.3 Nachweis von CD105 67
6.6.3 Endothelien der L. propria und L. muscularis 67
6.7 Veränderungen bei fraktionierter Bestrahlung mit zusätzlicher Lovastatinbehandlung ab Tag 7 68
6.7.1 Epithel der Zungenunterseite 68
6.7.1.1 Zellzahl . 68
6.7.1.2 Nachweis von iNOS 68
6.7.1.3 Nachweis von Nitrotyrosin 68
6.7.2 Immunzellen in der L. propria und L. muscularis 69
6.7.2.1 Nachweis von iNOS 69
6.7.2.2 Nachweis von Nitrotyrosin 69
6.7.2.3 Nachweis von CD105 69
6.7.3 Endothelien der L. propria und L. muscularis 70
6.8 Zusammenfassende Einschätzung der Ergebnisse 70
7 Ausblick 72
8 Zusammenfassung 73
9 Summary 75
10 Abbildungsverzeichnis 77
11 Tabellenverzeichnis 80
12 Literatur 81
13 Anhang 92
14 Danksagung 100
| Identifer | oai:union.ndltd.org:DRESDEN/oai:qucosa:de:qucosa:32236 |
| Date | 22 November 2018 |
| Creators | Mock, Ronja |
| Contributors | Universität Leipzig |
| Source Sets | Hochschulschriftenserver (HSSS) der SLUB Dresden |
| Language | German |
| Detected Language | German |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, doc-type:doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, doc-type:Text |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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