Die Reifung der Zona reticularis der Nebennieren-Rinden (NNR) und ihrer Androgen-Sekretion vor der Pubertät unterscheidet sich bei Menschen und höheren Primaten von der NNR-Reifung anderer Species, z.B. der Nager. Die Sekretion der NNR-Androgene leitet die Pubertätsentwicklung ein. Die NNR-Androgene erlangen medizinische Bedeutung dadurch, dass sie bei Frauen zu Hirsutismus und Fertilitätsstörungen führen können. Neben diesen Symptomen stellen sie einen Risikofaktor für die Entwicklung eines Polycystischen-Ovar-Syndroms (PCOS) dar, das ungefähr 7 % der prämenopausalen Frauen betrifft. Lange Zeit war nicht bekannt, wie die Differenzierung der Zona reticularis beim Menschen reguliert wird. Sicher ist ACTH bei weitem das bedeutsamste übergeordnete Hormon für die globale adrenocorticale Differenzierung und Funktion. Weitere Faktoren sind speziell für die Androgensekretion verantwortlich, aber nicht genau definiert. Nun wurde zunächst in zellbiologischen Experimenten belegt, dass die ACTH-Wirkung durch ein Spezies-spezifisches Muster von Wachstumsfaktoren autokrin moduliert wird und so die postnatale Entwicklung der Nebenniere steuern kann. Die vorliegenden Untersuchungen an menschlichen NNR-Zellen von Kindern und Erwachsenen in Primärkultur zeigen erstmals, dass IGF-I und IGF-II differenzierte Funktionen dieser Zellen aufrecht erhalten. IGF-I und, mehr noch, IGF-II steigern die Steroid-Biosynthese und ACTH-Ansprechbarkeit, und sie fördern die Bildung von Androstendion, einem delta5-Androgen der Zona reticularis. Darüberhinaus bewirkt Insulin in physiologischen sowie in micromolaren Konzentrationen den IGFs ähnliche Änderungen der Steroidsynthese. In Querschnittsuntersuchungen an gesunden Kindern vor der Pubertät sowie Kindern mit einfacher Adipositas konnte gezeigt werden, dass die Körperzusammensetzung mit den NNR-Androgenen zusammenhängt. Über die Mediatoren IGF-I, Insulin und Leptin wird offensichtlich der NNR der Zustand von Gewicht und Wachstum des Kindes signalisiert, auch bei pathologischer Körperzusammensetzung, wie dem Prader-Willi-Syndrom. Während die Adipositas die Androgen-Bildung steigern kann, ist sie jedoch selbst nicht der kausale Faktor einer vorzeitigen Nebennierenrindenreifung. Der Prämaturen Pubarche können in 5 - 10 % der untersuchten weiblichen Population ein nicht-klassisches AGS oder NNR-Tumoren zugrunde liegen. Bei den verbleibenden Kindern besteht eine eigentlich harmlose Reifungsbeschleunigung mit normaler Wachstumsprognose. Betrachtet man diese Kinder mit idiopatischer Prämaturer Adrenarche jedoch genauer, so finden sich zwei Untergruppen mit langfristigen Risiken: erstens zeigen Kinder mit einer sogenannte manifesten Heterozygotie für einen 21-Hydroxylase-Defekt Auffälligkeiten des Wachstums, die eine Endgrössenreduktion bewirken könnten, und zweitens wird bei Jugendlichen mit einer Überstimulierbarkeit der NNR diese "Exaggerated Adrenarche" für ein nachfolgendes PCOS verantwortlich gemacht. Schliesslich scheint es vor dem Hintergrund der sich epidemieartig ausbreitenden Zunahme des Übergewichts im Kindesalter angezeigt, den Bezug dieser NNR-Störungen zur Adipositas und der Hyperinsulinämie weiter zu klären. / The prepubertal maturation of the zona reticularis of the adrenal cortex and its androgen secretion in man and higher primates differs from other species, e.g. rodents. The secretion of adrenal androgens induces the pubertal development. The importance of adrenal androgens is derived from them being the cause for hirsutism and fertility disorders in women. In addition they represent a risk factor for the development of the polycystic ovary syndrome (PCOS), that affects about 7% of all pre-menopausal women. The regulation of the differentiation of the zona reticularis was unknown for a long time. However, ACTH is by far the most important hormone to regulate the global adrenocortical differentiation and function. In addition, other yet undefined factors are specifically responsible for the secretion of adrenal androgens. The cell-biological experiments presented here demonstrate that the effects of ACTH can be modulated in an autocrine manner by a species-specific pattern of growth factors so as to allow for the control of the postnatal development of the adrenal gland. The present investigations in human adrenocortical cells of children and adults in primary culture show for the first time that IGF-I and IGF-II maintain the differentiated function of these cells. IGF-I and to an even greater extent IGF-II enhance the biosynthesis of steroids and ACTH-responsiveness, and they promote the production of androstenedione, a delta5-androgen of the zona reticularis. Moreover, insulin, in physiological as well as in micromolar concentrations, induces changes in steroid production similar to the IGFs. In cross-sectional studies of healthy pre-pubertal children and children with simple obesity, it was shown that body composition is associated with adrenal androgens. Mediated by IGF-I, insulin and leptin, body composition apparently signals the child's state of weight and growth to the adrenals, even in patients with abnormal body composition, e.g. the Prader-Willi syndrome. While obesity may enhance androgen production, it is not the direct causal factor to induce premature adrenal maturation. In 5-10% of the female population investigated, premature pubarche is caused by non-classical adrenal hyperplasia or an adrenocortical tumour. In the remaining children, there is merely a harmless acceleration of maturation with normal growth prediction. A closer look at the children with idiopathic premature adrenarche, however, reveals two subgroups with long-term risks: First, children with a so called manifest heterozygosity of a 21-hydroxylase-defect show growth abnormalities, possibly reducing final height. Second, in adolescents with enhanced stimulation of the adrenal cortex, this 'exaggerated adrenarche' is held responsible for the subsequent development of PCOS. Finally, with regard to the rapidly spreading epidemic of overweight in children, it seems essential to study into greater depth the relationship between these adrenal dysfunctions and obesity or hyperinsulinism.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:HUMBOLT/oai:edoc.hu-berlin.de:18452/14537 |
| Date | 17 July 2003 |
| Creators | L'Allemand-Jander, Dagmar |
| Contributors | Dörr, Helmut-Günther, Reincke, Martin |
| Publisher | Humboldt-Universität zu Berlin, Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum Charité |
| Source Sets | Humboldt University of Berlin |
| Language | German |
| Detected Language | German |
| Type | doctoralThesis, doc-type:doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
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