Die systemische Autoimmunerkrankung Systemischer Lupus Erythematodes (SLE) ist durch die Produktion von autoreaktiven Antikörpern charakterisiert. In wie weit veränderte B-Zellrezeptor (BZR) Signalwege oder Co-Rezeptoren in diesem Prozess involviert sind, ist noch nicht ausreichend im humanen SLE untersucht worden. Aus diesem Grund wurde in der vorliegenden Arbeit eine detaillierte Analyse des inhibitorischen Co-Rezeptors CD22, der Kinase Syk und Akt in B-Zellen des peripheren Blutes von SLE Patienten durchgeführt. SLE Patienten zeigten eine Dysbalance in BZR abhängigen Signalwegen, welche eine B-Zellsubpopulationen unabhängige Reduktion der p-Syk/p-Akt Ratio versursacht. Diese Verschiebung könnte zu einer defekten negativen Selektion und somit zur Bildung von autoreaktiven Zellen führen, die wiederum durch Überlebensvorteile persistieren könnten. Zusätzlich wurde im peripheren Blut von SLE Patienten eine bislang nicht bekannte CD27 Syk++ B-Zellpopulation nachgewiesen. Diese wies, trotz des fehlenden Gedächtnismarkers CD27, Gedächtnismerkmale auf und könnte für die bekannte erhöhte Plasmazell-induktion in SLE Patienten verantwortlich sein. Somit konnte Syk als intrazellulärer Marker einer Gedächtnispopulation identifiziert werden. Des Weiterem stellt die Wiederherstellung der Balance von Syk- und Akt Phosphorylierung nach BZR Aktivierung einen erfolgsversprechenden Therapieansatz bei SLE Patienten dar, um die Entstehung und das Überleben von autoreaktiven B- und Plasmazellen besser kontrollieren zu können. / Systemic lupus erythematosus (SLE) is a severe systemic autoimmune disease in which loss of tolerance to nucleic acids results into the production of autoreactive antibodies (Ab) Therefore, B cells might play a key role in the pathogenesis of this disease. However, abnormalities of BCR associated co receptors and downstream kinases with potential implications in selection processes are rare for human SLE. Thus, a comprehensive analysis of the inhibitory BCR co-receptor CD22, the spleen tyrosine kinase (Syk) and the pro-survival serine kinase Akt has been undertaken to gain new insights into potential BCR signaling disturbances in this autoimmune disease. This data indicate that B cells from SLE patients display an intrinsically disturbed balance of BCR related signaling pathways, resulting in a B cell subset independent reduced p-Syk/p-Akt ratio. This may lead to a diminished BCR dependent negative selection and enhanced survival of SLE B cells, permitting the emergence of autoreactive B and plasma cells. Furthermore, SLE patients exhibit an increased frequency of a novel CD27-Syk++ B cell subset with memory features, enhanced tonic BCR signaling and the capacity to differentiate in auto-Ab secreting cells. The current study provides evidence that the use of intracellular markers, such as Syk, could permit a more precise delineation of CD27- memory B cell subsets in autoimmune diseases since the conventional used memory marker CD27 has some limitations. In addition, the balance between the BCR associated kinases Syk and Akt might be a promising therapeutic target to reduce the occurrence of autoreactive B and plasma cells.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:HUMBOLT/oai:edoc.hu-berlin.de:18452/17965 |
| Date | 16 September 2015 |
| Creators | Fleischer, Sarah Jessica |
| Contributors | Radbruch,, Dörner,, Lauster, |
| Publisher | Humboldt-Universität zu Berlin, Lebenswissenschaftliche Fakultät |
| Source Sets | Humboldt University of Berlin |
| Language | English |
| Detected Language | English |
| Type | doctoralThesis, doc-type:doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Rights | Namensnennung - Keine kommerzielle Nutzung - Keine Bearbeitung, http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/de/ |
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