Bakterielle Pneumonien sind weltweit eine der häufigsten Todesursachen und S. pneumoniae ist das häufigste klinische Isolat. Neutrophile Granulozyten gehören zur Klasse der myeloiden Zellen und sind eine wichtige Komponente der angeborenen Immunität gegen bakterielle Infektionen. Krüppel-like factor 4 (KLF4) spielt dabei nicht nur eine Rolle in der Differenzierung der Zellen des Immunsystems, sondern auch während der Infektion bei der Vermittlung inflammatorischer Signale in unterschiedlichen Zelltypen.
Diese Studie zeigt zum ersten Mal in vivo, dass myeloides KLF4 Einfluss auf den Krankheitsverlauf hat und die mit einer bakteriellen Pneumonie einhergehende Entzündungsreaktion reguliert. Die hier aufgeführten Ergebnisse demonstrieren, dass der Transkriptionsfaktor KLF4 während einer Pneumokokken Pneumonie in humanen und murinen neutrophilen Granulozyten induziert wird. Diese Induktion ist Zeit- und Dosisabhängig. Außerdem wird die Expression von myeloidem KLF4 durch die Autolyse von S. pneumoniae reguliert, aber nicht über Toll-like Rezeptor 2 (TLR2), TLR4 oder TLR9 vermittelt. Studien in einem Maus-Pneumonie Modell zeigen, dass myeloides KLF4 einen proinflammatorischen Phänotyp bewirkt. Mäuse mit einem KLF4 knockout (KLF4-/-) in myeloiden Zellen haben im Vergleich zu Wildtyp (KLF4+/+) Mäusen eine höhere Bakterienlast in Lunge, Blut und Milz. Obwohl die Produktion proinflammatorischer Zytokine (wie TNF-α, IL-1β und KC) in BALF und Plasma von KLF4-/- Mäusen geringer war, gab es keine Unterschiede bei der Zellrekrutierung in der BALF von KLF4-/- und KLF4+/+ Mäusen. Allerdings war die Zellrekrutierung im Blut der KLF4-/- Mäuse geringer als bei den KLF4+/+ Mäusen. Außerdem wurde eine erhöhte vaskuläre Permeabilität verbunden mit perivaskulären Ödemen und Pleuritis bei KLF4-/- Mäusen während der S. pneumoniae-induzierten Infektion beobachtet. Diese Mäuse erreichten auch eher die humanen Endpunkte als die vergleichbaren KLF4+/+ Mäuse. / Bacterial pneumonia is one of the leading causes of death worldwide. Streptococcus pneumoniae is the most frequently isolated pathogen from clinical pneumonia samples. Neutrophils belong to the class of myeloid cells and forms an important component of this innate immune system against bacterial infections. Krüppel-like factor 4 (KLF4) has been reported to not only play a role in differentiation of cells of the immune system but also in mediating inflammatory signals in different kinds of host cells during infection. This study shows myeloid KLF4 has an impact on pneumococcal pneumonia outcome and regulates the inflammation associated with bacterial pneumonia in vivo in mice. The results presented in the work show that the transcription factor KLF4 is induced in human and mice neutrophils during pneumococcal pneumonia. The induction of KLF4 is time and dose dependent. Additionally, the expression of myeloid KLF4 is regulated by the autolysis of S. pneumoniae but is not mediated via Toll-like receptor (TLR) 2, TLR4 or TLR9. Studies using a mouse pneumonia model showed that myeloid KLF4 exhibits a pro-inflammatory phenotype. Mice with KLF4 knockout (KO) or KLF4-/- in myeloid cells had higher bacterial load in their lungs, blood and spleen in comparison to wildtype (WT) or KLF4+/+ mice. Although there was less pro-inflammatory cytokine (such as TNF-α, IL-1β and KC) production in the broncho-alveolar lavage fluid (BALF) and plasma of KLF4-/- mice yet there no differences in cell recruitment in the BALF of the KLF4-/- and KLF4+/+ mice. There was however less cell recruitment in the blood of KLF4-/- mice in comparison to KLF4+/+ mice. Additionally, an increased vascular permeability associated with perivascular edema and pleuritis was seen during Streptococcus pneumoniae-induced infection in KLF4-/- mice, which also reached earlier the human endpoints than the KLF4+/+ mice.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:HUMBOLT/oai:edoc.hu-berlin.de:18452/20063 |
| Date | 19 July 2018 |
| Creators | Bhattacharyya, Aritra |
| Contributors | Hippenstiel, Stefan, Hengge, Regine, Meisel, Andreas |
| Publisher | Humboldt-Universität zu Berlin |
| Source Sets | Humboldt University of Berlin |
| Language | English |
| Detected Language | English |
| Type | doctoralThesis, doc-type:doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Rights | (CC BY 3.0 DE) Namensnennung 3.0 Deutschland, http://creativecommons.org/licenses/by/3.0/de/ |
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