A doença de Alzheimer (DA) é uma neuropatologia grave e sem cura que se
caracteriza por um distúrbio progressivo da memória e outras funções cognitivas,
afetando o funcionamento ocupacional e social. Estimativas apontam que esta
doença atinge aproximadamente 37 milhões de pessoas em todo o mundo e é
considerada a maior causa de demências degenerativas em indivíduos acima dos 60
anos. Com o aumento da expectativa média de vida da população mundial, doenças
associadas à longevidade como DA e a doença de Parkinson passaram a
representar um grande desafio, onde o desenvolvimento de ações terapêuticas mais
eficazes e seguras consiste em um dos objetivos mais perseguidos no cenário
científico internacional. Dentre as alterações fisiopatológicas associadas ao
desenvolvimento da DA, a redução da função colinérgica central tem sido o principal
alvo dos fármacos disponíveis que atuam, em sua maioria, na inibição da
acetilcolinesterase, enzima-chave na cascata biossintética e na regulação da
concentração de acetilcolina nas fendas sinápticas. A busca por novos fármacos
anticolinesterásicos com esqueleto carbônico inovador, levou-nos ao planejamento
de um novo protótipo de candidato a fármaco desenhado pela hibridação molecular
das estruturas do donepezil (2) e da rivastigmina (3), dois fármacos disponíveis para
o tratamento da DA, com a inserção de uma subunidade acil-hidrazona visando
propriedades antinflamatórias adicionais. O planejamento sintético da série 26 foi
baseado numa abordagem convergente envolvendo o acoplamento dos
intermediários-chave, hidrazida 29 e o aldeído piperidínico 33. Realizou-se um
estudo comparativo de diferentes condições oxidativas para obtenção do aldeídochave
observando os melhores rendimentos, independente do agente oxidante, para
álcoois benzílicos, os melhores tempos reacionais e rendimentos de conversão
foram observados com a utilização de NaNO2/Ac2, a melhor condição de obtenção
de aldeídos não-conjugados foi obtida utilizando PCC/DMSO como oxidantes. / Alzheimer's disease (AD) is a serious and incurable neuropathology, characterized
by a progressive disturbance in memory and other cognitive functions, affecting
dramatically the social and occupational behavior. Hitting 37 millions people in the
world, AD is considered the main cause of degenerative dementia in individuals over
the age 60. With the increase of life expectancy of population worldwide, diseases
associated to longevity such as AD and Parkinson's disease perform a big challenge,
where the development of more efficient and safety therapeutic agents becomes the
main target for research groups and Pharmaceutical Industry. Among the
pathophysiological changes associated with the development of AD, the reduction of
central cholinergic function has been the main target of the available drugs, which
work mainly in the inhibition of acetylcholinesterase, a key enzyme in the biosynthetic
cascade and regulation of the concentration of acetylcholine in synaptic clefts. The
search for new anti-cholinesterase drugs, with innovative carbon skeleton and
pharmacological profile, led us to design a new drug candidate prototype by using
molecular hybridization of the structures of donepezil (2) and rivastigmine (3), two
drugs available for the AD treatment. Furthermore, we proposed the insertion of an
acyl hydrazone subunit aiming to achieve additional anti-inflammatory properties. The
synthetic route for the series 26 was based on a convergent approach involving the
coupling of the key-intermediates hydrazide 29 and the piperidine aldehyde 33.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:10.254.254.39:tede/296 |
| Date | 20 August 2009 |
| Creators | CAMPOS, Helineide Cristina |
| Contributors | VIEGAS JUNIOR, Cláudio, http://lattes.cnpq.br/1381066386437549, VELOSO, Márcia Paranho, ROMEIRO, Luiz Antônio Soares |
| Publisher | Universidade Federal de Alfenas, Instituto de Ciências Exatas, Brasil, UNIFAL-MG, Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UNIFAL, instname:Universidade Federal de Alfenas, instacron:UNIFAL |
| Rights | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/, info:eu-repo/semantics/openAccess |
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