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Previous issue date: 2016-02-29 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Na Química Medicinal, dentre as várias técnicas de planejamento racional para a
síntese de novas moléculas bioativas, a hibridação é umas das mais usadas. A união de
dois ou mais compostos biologicamente ativos, no intuito de se criar um novo fármaco
que conserve as propriedades biológicas das moléculas base e/ou crie uma nova
atividade biológica para o composto híbrido, faz desta técnica um caminho rápido,
eficaz e oportuno no descobrimento de novos candidatos a fármacos. Sinteticamente,
dentre os vários métodos de junção de duas ou mais moléculas a Reação de Mannich
está entre as metodologias aplicadas para isto.
Este primeiro capítulo trata da síntese N-bases de Mannich derivadas da
pirazinamida, que resultou na obtenção de dezenove compostos inéditos.
Em um primeiro momento, foi realizada a tentativa de síntese de N-bases de
Mannich derivadas da pirazinamida, utilizando três diferentes aminoálcoois Nalquilados.
O desenvolvimento da metodologia mostrou que a reação era dependente do
pH, tendo este que ser básico. No entanto, a baixa conversão da reação, juntamente com
a difícil purificação do produto, uma vez que o mesmo apresentava o mesmo fator de
retenção da pirazinamida e alta instabilidade impedindo qualquer funcionalização in situ
inviabilizou qualquer possibilidade de continuação desta síntese.
Desta forma, foi feita a substituição dos aminoálcoois N-aquilados por
piperazinas N-substituídas, contendo cadeias lipofílicas, uma porção D-galactose,
amidas lipofílicas, aminoalcoóis aromáticos e heteroaromáticos, sendo sintetizados 5
derivados inéditos da piperazina. A partir da reação de Mannich das piperazinas Nsubstituídas
com a pirazinamida foram obtidas quatorze N-Bases de Mannich inéditas.
Tanto as piperazinas N-substituídas como as N-bases de Mannich sintetizadas,
foram submetidas à avaliação de suas atividades antibacterianas, antibiofilme e
antituberculose, sendo que os resultados para atividade antibiofilme apresentaram
bastante promissores.
As lactamas são amidas cíclicas presentes em vários produtos naturais e em
compostos sintéticos com atividade biológica. Devido a esta importância dentro da
química medicinal, várias são as estratégias desenvolvidas para a síntese destes anéis
heterocíclicos, com o objetivo de se conseguir uma síntese rápida, eficiente,
estereoseletiva e utilizando a química verde para destes compostos. Dentre as várias
metodologias sintéticas que permitem a obtenção estereoseletiva de Lactamas está à
reação de Mannich-Acilação, inicialmente desenvolvida por Castagnoli em 1969 e
aperfeiçoada recentemente pelo grupo de pesquisa do Professor Dr. Jared Shaw.
Sendo assim, o segundo capítulo aborda desenvolvimento de uma metodologia a
paritr da reação de Mannich-Acilação para a síntese de δ-lactamas como suporte para
um estudo computacional sobre o mecanismo e estereoseletividade da reação. Para isso,
a síntese do anidrido altamente reativo α-ciano glutárico, bem como, dos anidridos α-
ciano glutárico substituídos com grupos metila ou fenila nas posições β ou γ foram
realizadas. O escopo e as limitações da reação imina-anidrido com uma ampla variedade
de iminas também foi investigada.
As reações contendo aminas substituídas por grupos alquil volumosos e
aromáticos foram mais diastereoseletivas. Já as reações envolvendo o uso dos anidridos
α-ciano glutáricos não substituídos e contendo os grupos metila e fenila na posição β
mostraram-se altamente diastereoseletivas, enquanto que para as reações envolvendo o
anidrido α-ciano glutárico substituídos na posição γ houve uma perda da seletividade.
Os estudos computacionais mostraram que a origem do estereocontrole da
reação se dá na etapa de acilação, onde efeitos estéreos e trans anulares para o estado de
transição na forma eclipsada justificam a formação do produto majoritário tendo uma
relação syn entre os grupos carboxilato e fenil.
Neste capítulo também foram exploradas algumas aplicações, no que diz
respeito à utilização das δ-lactamas como possíveis inibidores da proteína FtsZ, em um
estudo onde as δ-lactamas serviram como substratos na reação clássica de
descarboxilação alilativa e na síntese dos produtos naturais Gelsidilam e Gelgamina B
tendo a reação de Mannich-Acilação desenvolvida neste capítulo como uma das etapas
chave. / In the Medicinal Chemistry, there are many techniques for development of new
bioactive molecules. One way to do a rational planning of new drugs is using the
molecular hybridization technique. In the molecular hybridization, the combination of
two or more biologically active compounds in order to create a new pro-drug that
preserves the biological properties or improve efficacy when compared to the parent
drugs, makes this technique a quick way, effective and timely in the discovery of new
drug candidates. Mannich reaction can be applicable to combine two or more fragments
of drugs with biological activity.
The first chapter will show the synthesis of new N-Mannich bases derived from
pyrazinamide, which resulted in the synthesis of nineteen novel compounds.
First of all, we tried to make the synthesis of new N-Mannich bases from of
reaction between pyrazinamide, formaldehyde and N-alkylated amino alcohols. The
development of this methodology showed that the reaction was pH dependent and it had
to be basic. So we tried to control the pH of reaction using some bases, but the lower
conversion of reaction together with the difficult purification of the product and the high
instability led to an unsuccessful planning to get the products desired. Because of this,
was made replacing of N-alkylated amino alcohols by N-substituted piperazines having
lipophilic chain, D-galactose moiety, lipophilic amides, aromatic and heteroaromatic
amino alcohols. With these new components we ran the Mannich reactions and was
possible to synthesize fourteen novel N-Mannich bases.
The N-substituted piperazines and N-Mannich bases synthesized were evaluated
by antibacterial, antibiofilm and antituberculosis activities. The results of antibiofilm
and antibacterial activity for some hybrids were very promising.
In the second chapter, was developed a methodology to the synthesis of δ-
lactams from cycloaddition between imines and cyano glutaric anhydrides like a support
to mechanism and diastereoselectivity study of reaction. For this was made the synthesis
of β, γ-substituted and unsubstituted cyano anhydrides. The scope of reaction was
studied using differents amines and aldehydes. The reactions that were ran with bulky
alkyl-substituted amines or aromatic amines were more selective than methylamine. The
reactions involving the use of α-cyano-glutaric anhydrides unsubstituted or containing
methyl groups and phenyl in the β position showed high diastereoselectivity. Reactions
using the γ substituted anhydrides had a poor diastereoselectivity.
Computational studies showed that acylation step is a determinant factor to
diastereoselectivity, where the eclipsed transition state to anti product has steric and
trans anular effects. Some applications of -lactams were made in other studies
involving Tethering technique, decarboxylative allylation and total synthesis of
Gelsedilam and Gelegamine B.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:hermes.cpd.ufjf.br:ufjf/1509 |
| Date | 29 February 2016 |
| Creators | Fernandes, Fábio de Souza |
| Contributors | Couri, Mara Rubia Costa, Souza, Marcus Vinícius Nora de, Valle, Marcelo Siqueira, Silva, Adilson David da, Bombonato, Fernanda Irene |
| Publisher | Universidade Federal de Juiz de Fora, Programa de Pós-graduação em Química, UFJF, Brasil, ICE – Instituto de Ciências Exatas |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFJF, instname:Universidade Federal de Juiz de Fora, instacron:UFJF |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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