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Previous issue date: 2007-08-01 / FAPEMIG - Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais / Este trabalho apresenta uma nova metodologia para síntese de análogos da 5’-metil-tioadenosina, importante regulador metabólito, controlador da 5’-metil-tioadenosina/S-adenosilhomocisteína (MTA/SAH) nucleosidase. Esta enzima está presente em diversos microorganismos patógenos, como por exemplo, no Plasmodium falciparum, sendo essencial para seu metabolismo.
O P. falciparum é um dos causadores da malária, doença que afeta grande parte dos países do terceiro mundo, e que vem aumentando o número de vítimas a cada dia.
Para a obtenção dos análogos foi utilizada uma síntese total utilizando como material de partida o D-glicose. Os carboidratos são muito utilizados em sínteses, devido a apresentarem um baixo custo e por já possuírem estereocentros definidos.
Este carboidrato foi inicialmente tratado com acetona em meio ácido, fornecendo o derivado 1,2;5,6-di-O-isopropilideno-α-D-glicofuranose 1, que sofreu desproteção regioseletiva nas posições C-5 e C-6, gerando o 1,2-O-isopropilideno-α-D-glicofuranose 2. A este derivado foi realizada uma clivagem oxidativa em C-5/C-6 e subsequentemente uma condensação aldólica, fornecendo o intermediário 4-C-hidroximetil-1,2-O-isopropilideno-α-D-xilofuranose 3. A tosilação deste intermediário e subseqüente reação com tioacetato de potássio, através de uma substituição nucleofílica interna, forneceu o composto 1,2-O-isopropilideno-4,4-C-tietano-3-O-tosil-α-D-treofuranose 6.
A este intermediário foi feita a acetilação das hidroxilas em C-1 e C-2 e em seguida o acoplamento com a base nitrogenada, fornecendo os precursores nucleosídicos 6-N-benzoil-9-[2’-O-acetil-4’,4’-C-tietano-3’-O-tosil-βD-treofuranosil]-adenina 10a e 6-N-benzoil-9-[2’-O-acetil-4’,4’-C-tietano-3’-Otosil-α-D-treofuranosil]-adenina 10b. Ao primeiro precursor (o isômero β) aplicou-se a desproteção dos grupos acilas, obtendo-se o composto 9,2’-anidro-[4’,4’-C-tietano-β-D-eritrofuranosil]-adenina 11, análogo a MTA.
Todos os compostos obtidos foram caracterizados por diferentes técnicas espectroscópicas, a saber, infravermelho, RMN 1D e 2D e espectrometria de massas. / This work presents a new method for the synthesis of 5’-methylthioadenosyne (MTA) analogues, which is an important metabolic regulator and controller of the 5’-methylthioadenonsine/S-adenosylhomocysteine (MTA/AdoHcy) nucleosidase. This enzyme is present in many pathogen microbes, for example, in the Plasmodium falciparum, and this one is essential for your metabolism.
The microorganism P. falciparum causes malaria, a disease, which affects a lot of people in countries of third world and it has been increasing every day.
In the synthesis of analogues, a total synthesis from D-glucose was used. The carbohydrates are very used in synthesis, since they show a low cost and defined estereocenters.
This carbohydrate was initially treated with acetone in acidic conditions, giving rise to the derivative 1,2;5,6-di-O-isopropylidene-α-D-glucofuranose 1, which was submitted to a regioselective deprotection in C-5 and C-6, furnishing 1,2-O-isopropylidene-α-D-glucofuranose 2. For this derivative a oxidative cleavage in C-5/C-6 and in sequence an aldol reaction are realized, leading to the intermediate 4-C-hydroxymethyl-1,2-di-O-isopropylidene-α-D-xylofuranose 3. A tosilation of this intermediate and in sequence a reaction using potassium thioacetate, through an intra nucleophilic substitution, produce the compound 1,2-O-isopropylidene-4,4-C-tietane-3-O-toluenesulphonyl-α-D-threofuranose 6.
In this intermediate, an acetylation of this hydroxyls in C-1 and C-2 followed by a coupling with nitrogen base were carried out, leading to the nucleosides precursors 6-N-benzoyl-9-[2’-O-acetyl-4’,4’-C-tietane-3’-O-toluenesulphonyl-β-D-threofuranosyl]-adenine 10a e 6-N- benzoyl -9-[2’-O- acetyl -4’,4’-C- tietane -3’-O- toluenesulphonyl -α-D-threofuranosyl]-adenine 10b. In the first precursor (isomer β) a deprotection in the acyl groups was made, furnishing the compound 9,2’-anhydrous-[4’,4’-C-tietane-β-D-erithrofuranosyl]-adenine 11, which is an analogue of MTA.
All obtained compounds were characterized by different spectroscopic techniques, including infrared spectroscopy, 1D and 2D NMR and mass spectrometry.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:hermes.cpd.ufjf.br:ufjf/4333 |
| Date | 01 August 2007 |
| Creators | Carvalho, Gustavo Senra Gonçalves de |
| Contributors | Silva, Adilson David da, Cardoso, Sergio Luis |
| Publisher | Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF), Programa de Pós-graduação em Química, UFJF, Brasil, ICE – Instituto de Ciências Exatas |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFJF, instname:Universidade Federal de Juiz de Fora, instacron:UFJF |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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