O presente trabalho será apresentado na forma das três publicações as quais deu origem. O primeiro trata-se de uma revisão que deu estrutura para a criação da hipótese e da justificativa de nosso trabalho com diabetes. Nesta revisão, criamos a hipótese de que a redução da disponibilidade de L-arginina para a célula beta, que é usada para produção de óxido nítrico para a secreção assistida de insulina, causa uma mudança no metabolismo da glutamina desviando-o da síntese de glutationa para a produção de novo de L-arginina, causando uma mudança redox que culmina na ativação do NF-B exacerbando o processo inflamatório (insulite) e então morte celular. A partir desta hipótese testamos o papel do aumento da disponibilidade de L-arginina para uma célula clonal produtora de insulina (BRIN-BD11) sob influência de um coquetel sub-letal de citocinas pró-inflamatórias, mimetizando o ambiente real do inicio da insulite. Os resultados desta estratégia renderam observações interessantes: o aumento de L-arginina resultou em síntese de glutationa (GSH) e redução de dissulfeto de glutationa (GSSG), além de ter aumentado a expressão das heme-oxigenases (HO-1 e HO-3), conhecidas por suas ações anti-inflamatórias e anti-oxidantes, além de serem necessárias para a manutenção da função normal de células beta. Este tratamento ainda resultou em aumento no consumo de glicose e diminuição da produção de lactato, indicando que este aminoácido induziu o aumento das vias oxidativas e redução do metabolismo anaeróbio. A célula beta demonstrou apresentar uma significativa atividade basal da arginase e esta, juntamente com a NOS2, se mostrou induzível por citocinas pró-inflamatórias, fato importante para uma célula cuja função é dependente de óxido nítrico e apresenta baixas defesas antioxidantes, permitindo assim que a parte de L-arginina, por competição de substrato, seja desviada da síntese de óxido nítrico, evitando uma possível citotoxicidade. Estes resultados indicam que as células-beta necessitam de níveis basais de L-arginina para manter-se cosntitutivamente protegidas contra os efeitos das ações de citocinas pró-inflamatórias. No segundo trabalho investigamos o papel da IL-6, em concentrações similares as encontradas no exercício físico moderado (50g/mL) na secreção de insulina e sinalização celular das mesmas células clonais (BRIN-BD11). De forma interessante, a IL-6 induziu o aumento na secreção de insulina tanto de forma crônica, quanto em condições basais e em situações de desafio metabólico (secreção estimulada pro glicose + alanina). Além disso o consumo de glicose foi aumentado em paralelo. Como mecanismos de ação para este aumento de sensibilidade induzido por IL-6, encontramos um nível aumentado de AMPK-p (forma ativa) juntamente com aumento de NOS2 e nitritos. Ambas as enzimas estão relacionadas com o controle metabólico, especialmente de ácidos graxos e, por esta razão sua ativação resultou em aumento de metabolismo e, consequentemente a secreção de insulina. A partir deste resultado, sugerimos que a IL-6 pode ser o ele de comunicação entre as células musculares e células beta pancreáticas durante e após o exercício, e que esta interação é importante para processos de adaptação e de diminuição da resistência a insulina.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:lume.ufrgs.br:10183/19051 |
| Date | January 2009 |
| Creators | Krause, Maurício da Silva |
| Contributors | Bittencourt Junior, Paulo Ivo Homem de |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS, instname:Universidade Federal do Rio Grande do Sul, instacron:UFRGS |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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