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Previous issue date: 2012-08-24 / Cardiovascular diseases are the leading cause of death worldwide, so the search for
cardiotonic drugs more effective, safer and with lower side effects compared to currently
available therapy, is of fundamental importance.
Thus, we used in our design the phosphodiesterase 3 inhibitors, milrinone (13) and
cilostazol (4), which show positive inotropic activity, relaxation effect and vasodilators. The
new heterocyclic compounds (20a-20o) were originally designed by applying molecular
hybridization strategy from these lead-compounds.
The synthetic route to obtain the compounds 20a-20o resulted in overall yields ranging
from 16.2 and 73.4%. During the synthesis, we used the Duff reaction conditions to
formylation of N-phenylpyrazoles (1-phenyl-1H-pyrazole) (9a-o), which was an alternative
synthetic methodology to classic Vilsmeier-Haack conditions. All the synthesized compounds were characterized by infrared and NMR spectroscopy combining the 1H, 13C, HSQC and HMBC correlation spectra. The compounds 20c, 20d, 20e, 20f and 20g, were evaluated for their relaxation profile of vascular smooth muscle. From this preliminary test, the 20d compound was selected to be
further evaluated in pharmacological models, as provided better relaxation among this series of compounds in order to investigate the action mechanism. In these assays, 20d compound showed a relaxing activity in isolated arteries, potentiate by the presence of endothelium, with the participation of routes GCs/GMPc and AC/AMPc and where the flows of K+ and Ca2+through the membrane and the uptake of Ca2+ by the sarcoplasmic reticulum are important. Given the promising pharmacological profile of 20d compound, it was subjected to safety testing in preclinical in vitro model of the neutral red incorporation by cultures of 3T3 cells and acute oral toxicity tests. According to the International Organization for Economic
Cooperation and Development (OECD) 423, the 20d compound was classified in 4 class,
which shows that the compound was tolerated at a dose of 2000mg/kg orally.
At the end of this work, we conclude that the design strategy employed has been
validated, as the 20d compound showed a similar pharmacological profile to lead-compounds milrinone (13) and cilostazol (4). The pharmacological evaluation of all synthesized compounds in this work, will serve as a guide to establish the structure activity relationship of the series, and in turn, lead future changes on the chemical structures of the compounds for the activity cardiotonic optimization. / As doenças cardiovasculares são a principal causa de morte no mundo, logo a busca de
candidatos a protótipos de fármacos cardiotônicos que sejam mais efetivos, seguros e que
apresentem menos efeitos colaterais quando comparados aos já disponíveis na terapêutica, é
de fundamental importância.
Neste contexto, foram empregados em nosso planejamento os protótipos inibidores de
fosfodiesterase 3, milrinona (13) e cilostazol (4), que mostram atividade inotrópica e efeito
vasodilatador. Os novos compostos heterociclos 5-(1-fenil-1H-pirazola-4-il)-2H-tetrazolas
(20a-20o) foram originalmente desenhados através da estratégia de hibridação molecular a
partir destes protótipos.
A rota sintética eleita, composta por quatro etapas, para a obtenção dos compostos 5-(1-
fenil-1H-pirazola-4-il)-2H-tetrazolas (20a-20o) resultou em rendimentos globais que variaram
entre 16 e 73%. Inicialmente ocorreu uma reação de condensação entre as fenilhidrazinas 14a-
14o e 1,1,3,3 tetrametoxipropano, catalisada por ácido clorídrico, com formação dos
intermediários 1-fenil-1H-pirazolas (16a-16o). Na sequência, os compostos 16a-16o foram
submetidos a uma reação de formilação quimio e regioespecífica na posição 4 do anel
pirazola. Os intermediários 1-fenil-1H-pirazola-4-carbaldeído (18a-18o) foram então
submetidos a uma reação de condensação com cloridrato de hidroxilamina que desidratou in
sito na presença de iodeto de potássio aos intermediários 1-fenil-1H-pirazola-4-carbonitrilas
(19a-19o). Ao final, os compostos 19a-19o, através de um processo de cicloadição 1,3 bipolar,
reagiram com azida de sódio formando os compostos desejados 20a-20o.
A utilização das condições da reação Duff para a formilação de N-fenilpirazóis (1-fenil-
1H-pirazol) (9a-o), se mostrou uma metodologia sintética alternativa às condições clássicas
de Vilsmeier-Haack. Todos os compostos sintetizados tiveram suas estruturas químicas
elucidadas através das espectroscopias na região do infravermelho e ressonância magnética
nuclear de 1H, 13C, HSQC e HMBC.
Os compostos 5-[1-(4-fluorfenil)-1H-pirazola-4-il]-2H-tetrazola (20c), 5-[1-(3-
fluorfenil)-1H-pirazola-4-il]-2H-tetrazola (20d), 5-[1-(4-clorofenil)-1H-pirazola-4-il]-2Htetrazola
(20e), 5-[1-(3-nitrofenil)-1H-pirazola-4-il]-2H-tetrazola (20f) e 5-[1-(3-clorofenil)-1H-pirazola-4-il]-2H-tetrazola (20g), foram avaliados quanto ao seu perfil de relaxamento do
músculo liso vascular. A partir deste ensaio preliminar, o composto 5-[1-(3-fluorfenil)-1Hpirazola-
4-il]-2H-tetrazola (20d) foi selecionado para ser avaliado em modelos
farmacológicos complementares, uma vez que apresentou melhor perfil de relaxamento dentre
esta série de compostos, a fim de investigar seu mecanismo de ação. Nestes ensaios, o
composto 20d mostrou uma ação relaxante em artérias isoladas, potencializada pelo endotélio,
com participação das vias GCs/GMPc e AC/AMPc e onde os fluxos de K+ e Ca2+ através da
membrana e a captação de Ca2+ pelo retículo sarcoplasmático são importantes.
Face ao perfil farmacológico promissor do composto 5-[1-(3-fluorfenil)-1H-pirazola-4-
il]-2H-tetrazola (20d), o mesmo foi submetido aos ensaios de segurança pré-clínica no
modelo in vitro de incorporação do vermelho neutro com culturas de células 3T3 e a
toxicidade oral aguda em modelo in vivo. Segundo o protocolo internacional Organization for
Economic Cooperation and Development (OECD) 423 o composto 20d foi classificado na
classe 4, que mostra que o composto foi bem tolerado na dose de 2000 mg/kg por via oral.
Ao término deste trabalho, podemos concluir que a estratégia de planejamento
empregada no mesmo foi validada, uma vez que o composto 5-[1-(3-fluorfenil)-1H-pirazola-
4-il]-2H-tetrazola (20d) apresentou um perfil farmacológico vasodilatador com prováveis
ações cardioativas. A avaliação farmacológica completa, incluindo experimentos com a
enzima fosfodiesterase 3, de todos os compostos sintetizados neste trabalho servirá de guia
para se estabelecer a relação estrutura atividade da série, e por sua vez, conduzir as futuras
modificações sobre as estruturas químicas dos compostos visando à otimização da atividade
cardiotônica.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.bc.ufg.br:tede/4350 |
| Date | 24 August 2012 |
| Creators | Pazini, Francine |
| Contributors | Lião, Luciano Morais, Menegatti, Ricardo, Barreiro, Eliezer de Jesus, Pinto, Angelo da Cunha, Ghedini, Paulo César, Oliveira, Cecília Maria Alves de, Queiroz Junior, Luiz Henrique Keng |
| Publisher | Universidade Federal de Goiás, Programa de Pós-graduação em Química (IQ), UFG, Brasil, Instituto de Química - IQ (RG) |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFG, instname:Universidade Federal de Goiás, instacron:UFG |
| Rights | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/, info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | 663693921325415158, 600, 600, 600, 7826066743741197278, -4141663074685328853 |
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