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Dissertacao TIAGO FRANCA BARRETO versao final revisada com ficha.pdf: 1881406 bytes, checksum: 12e01eebda9019e211cef41ad935a421 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-02-20T18:35:23Z (GMT). No. of bitstreams: 2
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Previous issue date: 2017-01-25 / CAPES / O parasita Trypanosoma cruzi é o agente etiológico da doença de Chagas, que figura como um dos graves problemas de saúde pública de países em desenvolvimento. Único fármaco disponível para a terapêutica da doença de Chagas, o benznidazol (BNZ) é um derivado 2- nitroimidazol com largo espectro de atividade farmacológica antiparasitária. Entretanto, o BNZ apresenta entraves biofarmacotécnicos: grandes doses administradas, tratamentos prolongados, a alta incidência de reações adversas; tudo devido a sua baixa solubilidade aquosa, uma vez que pertence à classificação biofarmacêutica de classe II. O papel da tecnologia farmacêutica é, então, prover alternativas capazes de incrementar a solubilidade do BNZ e modular sua liberação a fim de obter um tratamento alternativo de maior qualidade e com maior aceitação pelo paciente. Neste contexto, o presente trabalho objetivou desenvolver Drug Delivery Systems (DDS) à base de BNZ e do excipiente inovador Zeolitic Imidazolate Framework (ZIF-8), a fim de utilizá-lo nos estudos de pré-formulação de forma farmacêutica de liberação prolongada para o tratamento alternativo da doença de Chagas. Os sistemas foram obtidos em diferentes proporções molares após otimização de um método ex situ de incorporação do fármaco. A maior eficiência de incorporação foi o critério escolhido para a seleção do melhor DDS. Em seguida, foram realizadas diferentes caracterizações físico-químicas visando avaliar a formação do sistema e a cinética de liberação in vitro do fármaco através de ensaios de dissolução e diálise sob condições sink e non-sink. Para fins comparativos, foram utilizadas misturas físicas na proporção molar de 1:1. Os dados de liberação foram analisados através da área sob a curva (AUC) e ajuste dos resultados quanto aos métodos modelo-dependente e -independente. O sistema BNZ:ZIF-8 1:1 (mol:mol) obtido em acetona foi o selecionado por apresentar maior eficiência de incorporação (em média 38%) após 4 dias de agitação intermitente. As diferentes técnicas de caracterização utilizadas corroboraram a formação do sistema. Os estudos de liberação in vitro do BNZ através de dissolução e de diálise mostraram que houve modulação da liberação do fármaco de acordo com o pH utilizado em condições sink e non-sink. A modulação da liberação foi corroborada tanto pelo ajuste dos resultados a diferentes modelos cinéticos e alteração do mecanismo de liberação do fármaco, quanto pela diferença entre os perfis de liberação comprovada pelo fator de semelhança. Assim, em pH 4,5 o sistema apresentou uma liberação mais rápida, com efeito burst, enquanto que em pH 7,6 houve uma liberação prolongada, mais lenta e sem efeito burst. Em vista dos argumentos apresentados, fica evidente que foi obtido um DDS pH-dependente promissor a ser utilizado como inovador carreador do BNZ em formas farmacêuticas destinadas ao tratamento alternativo da doença de Chagas. / Trypanosoma cruzi is the etiologic agent of Chagas’ disease and consist in one of the major public health problems in developing countries. Only drug available for the treatment of Chagas’ disease, benznidazole (BNZ) is a 2-nitroimidazole derivative with broad-spectrum antiparasitic activity. However, BNZ has biopharmaceutical barriers: large doses, prolonged treatments, the high incidence of adverse reactions; all due to its low aqueous solubility, since it belongs to the biopharmaceutical classification II. Therefore, pharmaceutical technology provides alternatives capable of increasing the solubility of the BNZ and modulate its release in order to obtain an alternative treatment with higher quality and greater patient acceptance. In this context, this study aimed to develop a Drug Delivery Systems (DDS) based on BNZ and the innovative excipient Zeolitic Imidazolate Framework (ZIF-8) aiming to use it in the pre- formulation studies of extended release dosage forms to alternative treatment of Chagas’ disease. The systems were obtained at different molar ratios after optimization of an ex situ method of drug incorporation. The largest uptake efficiency was the criterion used for selecting the best DDS. Then, different characterizations were performed to evaluate the system obtainment, including the kinetics of drug in vitro release through dissolution tests and dialysis under sink and non-sink conditions. For comparison, physical mixtures (PM) were used in the molar ratio 1:1. The release data were analyzed by the area under the curve (AUC) and setting the kinetic results through methods model dependent and independent. The BNZ:ZIF-8 1:1 (mol:mol) system was selected because of its higher incorporation efficiency (38%) after 4 days of intermittent agitation. The different characterization techniques corroborated the obtainment of the system. In vitro release studies of BNZ through dissolution and dialysis showed that there was modulation of the drug release according to the pH used in sink and non-sink conditions. Modulation of the release was corroborated by the adjustment of the results to different kinetic models and alteration of the mechanism of drug release, as well as by the difference between the release profiles evidenced by the similarity factor. Thus, at pH 4.5 the system showed a faster release with burst effect, while at pH 7.6 there was a prolonged, slower release with a reduce in the burst effect. Finally, it is evident that a promising DDS pH-sensitive was obtained to be used as the novel carrier of BNZ in dosage forms intended for the alternative treatment of Chagas' disease.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.ufpe.br:123456789/23771 |
| Date | 25 January 2017 |
| Creators | FERRAZ, Leslie Raphael de Moura |
| Contributors | http://lattes.cnpq.br/8152775457567731, ROLIM NETO, Pedro José |
| Publisher | Universidade Federal de Pernambuco, Programa de Pos Graduacao em Ciencias Farmaceuticas, UFPE, Brasil |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Breton |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFPE, instname:Universidade Federal de Pernambuco, instacron:UFPE |
| Rights | Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazil, http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/, info:eu-repo/semantics/openAccess |
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