Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2015. / Made available in DSpace on 2016-03-15T04:04:20Z (GMT). No. of bitstreams: 1
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Previous issue date: 2015 / A apresentação bilateral de sinais clínicos de uma doença sugere um envolvimento do sistema nervoso na sua fisiopatogenia. Neste estudo em ratos, a partir de um modelo animal, um estímulo pró-inflamatório de adjuvante incompleto de Freund (CFA) (250 µg de Mycobacterium tuberculosis e 100 µl de adjuvante), unilateral e não sistêmico na pata, conduziu ao comprometimento articular da pata contralateral homóloga após 21 dias do estímulo flogístico. Durante o desenvolvimento do quadro inflamatório foi possível observar uma inter-relação entre o aumento de volume da pata ipsilateral com o aumento da contralateral nos animais onde a lateralização ocorreu. Quanto aos mecanismos dessa simetria, a incidência da doença contralateral foi reduzida quando uma potente neurotoxina para TRPV1, a resiniferatoxina, foi administrada (760 ng) pela via intratecal, cinco dias antes do CFA. A redução da magnitude do quadro bilateral também, foi reduzida com a administração intratecal do bloqueador do co-transportador de Cl- (NKCC1), a bumetanida (60 µg) 30 minutos após o CFA e diariamente por mais 4 dias. Sendo assim, ficou demonstrado haver uma participação de fibras nervosas TRPV1 positivas com envolvimento do Reflexo da Raiz Dorsal (RRD). O RRD dá origem a uma transmissão que percorre de forma antidrômica as fibras sensoriais primárias (fibras C e Ad) e libera neuropeptídeos na periferia que são pró-inflamatórios e pró-artritogênicos com participação do NKCC1. A compreensão da passagem da informação de um hemisfério ao outro considerou a notável relação entre as células neuronais e não neuronais, que identifica as células gliais como responsivas aos sinais vindos da periferia, implicando a capacidade dessas células em intermediar um efeito contralateral. A ativação microglial, vista pelo aumento da imunorreatividade `a marcação pelo anticorpo anti- Iba-1, foi observada em ambos os hemisférios do modelo de artrite simétrica deste estudo, mas também, com a administração intratecal de Zymosan A (0,01 ou 100 ng), um ligante exógeno do receptor TLR2 que é, principalmente, encontrado em microglia. Concomitantemente, houve um aumento da incidência de lateralização em ambos os casos. A prevenção da ocorrência da simetria foi associada ao bloqueio da ativação microglial pela administração intratecal prévia e repetida de minociclina (50 µg), o que não ocorreu com a administração intraperitoneal da mesma droga, mostrando por essa dose e via um mecanismo medular exclusivo. Um ponto de partida para especular a forma como ocorre a comunicação entre as células da microglia e as fibras TRPV1 positivas, capaz de promover a ocorrência de um processo inflamatório em articulação contralateral, foi obtido com a administração IT prévia de Fractalcina (CX3CL1) (30 ng) e TNF-a (3 ng). Ambos os tratamentos aumentaram e anteciparam o desenvolvimento de simetria associado a uma maior ativação microglial bilateral. Por consequência, considerando-se o papel da medula na etiologia de enfermidades, o tratamento de muitas doenças não se resumiria apenas na inibição da atividade neuronal aferente, mas também poderia envolver igualmente estratégias para reduzir a atividade eferente das fibras sensoriais e do estado de interação neurônio-glia. A medula espinhal não é apenas uma simples via de transmissão de uma informação sensorial da periferia para o cérebro, mas um local potencial para a modulação da resposta inflamatória durante um insulto periférico.<br> / Abstract : The bilateral expression of clinical signs of a disease suggests the involvement of the nervous system in its physiopathology. In the present study in rats, an animal model of joint damage with unilateral, non-systemic pro-inflammatory CFA stimulus (250 µg) on the paw showed the development of arthritis in the homologous contralateral paw after 21 days of the inflammatory stimulus. In addition, an inter-relation was found between the increased volume of the ipsilateral paw and the increase of the contralateral paw among the animals that showed lateralization. This model  which offers an ideal opportunity to study the mechanisms and develop treatment strategies of the progressions in arthritic lesions  shows a role in the symmetry of TRPV1-positive and capsaicin-sensitive nervous fibers with the involvement of the dorsal root reflex (DRR). DRR originates a transmission that runs antidromically across the primary sensory fibers (fibers C and Ad) and releases pro-inflammatory and pro-arthritogenic neuropeptides in the periphery. The understanding of the passage of information from one hemisphere to the other considered the notable relation between neuronal and non-neuronal cells, which identifies the glial cells as responsive to the signs from the periphery, thus implying the ability these cells have to intermediate a contralateral effect. The microglial activation, noticed through the increase in immunoreactive marking by the anti-Iba-1 antibody, was observed in both hemispheres in the symmetric arthritis model in this study, but also through the intrathecal administration of Zymosan A, an exogenous ligand of the receptor TLR2 mainly found in microglia. At the same time, the incidence of lateralization increased in both cases. Symmetry prevention was associated with the blocking of the microglial activation by the prior repeated intrathecal administration of minocycline, which did not occur with the intraperitoneal administration of the same drug, thus showing an exclusive medullar mechanism through this dose and administration pathway. One starting point to speculate about how the communication takes place between the microglia cells and the TRPV1-positive and capsaicin-sensitive fibers, able to promote an inflammatory process in the contralateral joint, was obtained by previous IT administration of Fractalkine (CX3CL1) and TNF-a. Both treatments increased and brought forward the development of symmetry associated with greater bilateral microglial activation. Consequently, given the role of the medulla in the etiology of disorders, the treatment of many diseases would not be limited to simply inhibiting the afferent neuronal activity, but could also equally involve strategies to reduce the efferent activity of the sensory fibers and of the neuron-glia interaction status. The spinal cord is not only a simple transmission path of sensory information from the periphery to the brain, but rather a potential site to modulate the inflammatory response during a peripheral injury.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.ufsc.br:123456789/159883 |
| Date | January 2015 |
| Creators | Silva, Vanessa Rafaella Foletto da |
| Contributors | Universidade Federal de Santa Catarina, Tonussi, Carlos Rogerio |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | 239 p.| il., grafs., tabs. |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFSC, instname:Universidade Federal de Santa Catarina, instacron:UFSC |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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