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Previous issue date: 2017-04-07 / Outra / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Canadian Institutes of Health Research (CIHR) / Serotonin (5-HT) is a neurotransmitter involved in nervous system development, being an important modulator of respiratory rhythm via activation of diverse receptors on respiratory neurons. Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) such as fluoxetine act as antidepressants and are generally prescribed in depression therapy, including to pregnant women. This study investigated the effects of prenatal (E15-21) exposure to fluoxetine on the ventilatory and metabolic responses to 7% CO2 (hypercapnia) and 10% O2 (hypoxia) of male and female rats during postnatal development (P0-82). To this end, osmotic pumps were implanted subcutaneously in pregnant female rats at embryonic day (E) 15 and delivered vehicle (VEH) or fluoxetine (SSRI, 10 mg/Kg/day) during 7 days. Respiratory frequency (fR), tidal volume (Vt), ventilation (Ve ), O2 consumption (''VO2 ) and air convection requirements (Ve/VO2 ratio) of pups from these litters were studied. In P0-2 male rats, the SSRI group showed a lower Vt and a higher fR in room air conditions, whereas female rats of SSRI group showed a lower Vt in normocapnia normoxica and a higher hyperventilation induced by hypercapnia. At P6-8, male SSRI animals presented a higher fR during hypoxia together with a decrease in the number of neurons that express 5-HT in the caudal dorsal raphe (RDC). P6-8 females from ISRS group showed an attenuated fR during hypoxia. No differences were observed between male rats in the VEH and ISRS groups at P12-14 although there was an increase in the number of 5-HT neurons in the RD. SSRI females showed an attenuated hypercapnic ventilatory response. At P24-26, male SSRI animals showed a lower VEin room air conditions, a higher ventilatory response to hypercapnia and to hypoxia, together with an increase in the number of 5-HT neurons in the ROB and a higher density of TH expression in the LC area. P24-26 SSRI females displayed a lower Ve/V O2 due to a higher V O2 in room air conditions and a higher hyperventilation induced by hypercapnia. In P76-82 male rats, the SSRI group hypoventilated in room air conditions during both wakefulness and NREM sleep and showed a higher increase in Vt induced by hypoxia during wakefulness. These animals showed a higher number of 5-HT neurons in the ROB, RPA and an increase in the number of neurons that express TH in the A5 and in the LC rostral area. Finally, at P76-82, female SSRI rats showed a higher fR in room air conditions during both wakefulness and NREM sleep, an attenuated hypercapnic ventilatory response due to an attenuation of fR during NREM sleep; and an attenuated hypoxic ventilatory response during wakefulness. Also, these animals showed a decrease in the number of 5-HT neurons in the RD. Taken together, these data indicate that SSRI exposure during the prenatal period alters the development of the brainstem respiratory network and results in long lasting and sex specific changes in breathing pattern and in the ventilatory responses to respiratory challenges demonstrating that central and/or peripheric chemoreception may be disrupted in these animals. / A serotonina (5-HT) é um neurotransmissor envolvido no desenvolvimento de vários sistemas neuronais, sendo um importante modulador da ritmogênese respiratória via ativação em diversos receptores nos neurônios respiratórios. Os inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRSs), como a fluoxetina, agem como antidepressivos e geralmente são prescritos na terapia da depressão, incluindo às mulheres grávidas. Este estudo investigou os efeitos de uma exposição prenatal [dia embrionário (E) 15-21] à fluoxetina nas respostas ventilatórias e metabólicas à hipercapnia (7% CO2) e hipóxia (10% O2) em ratos e ratas durante o desenvolvimento pós-natal (P0-82). Para isso, bombas osmóticas foram implantadas subcutaneamente em ratas grávidas em E15 e forneceram veículo (CTRL) ou fluoxetina (ISRS, 10 mg/Kg/dia) durante 7 dias. A frequência respiratória (fR), o volume corrente (Vt), a ventilação (V e ), o consumo de O2 (V O2) e o equivalente respiratório (V E/VO2) dessas ninhadas foram analisados. Em ratos P0-2, o grupo ISRS apresentou um Vt menor e uma fR maior em ar ambiente. Já as fêmeas do grupo ISRS apresentaram um Vt menor em normocapnia normóxica e um aumento da hiperventilação induzida por hipercapnia. Na idade P6-8, machos ISRS apresentaram uma fR maior durante a hipóxia juntamente com uma queda de 37,9% no número de neurônios que expressam 5-HT na rafe dorsal caudal (RDC), as fêmeas ISRS por sua vez, apresentaram uma fR atenuada em hipóxia em 6%. Nenhuma diferença das varíaveis respiratórias entre grupos foi observada em machos da idade P12-14, porém houve um aumento de 84,7% no número de neurônios que expressam 5-HT na rafe dorsal (RD). As ratas ISRS P12-14 apresentaram uma resposta ventilatória atenuada à hipercapnia. Na idade P24-26, os ratos ISRS demonstraram uma Ve menor em ar ambiente, uma maior resposta ventilatória à hipercapnia e à hipóxia, juntamente com um aumento de 56% no número de neurônios que expressam 5-HT na rafe obscurus (ROB) e uma maior densidade na expressão de tirosina hidroxilase (TH) na região do Locus coeruleus (LC) (16% de aumento). As fêmeas ISRS exibiram um menor V e/V O2 devido a um maior V O2 em normocapnia normóxica e uma maior hiperventilaçao induzida por hipercapnia. Nos ratos P76-82, o grupo ISRS hipoventilou em condições de ar ambiente durante vigília e sono NREM e apresentou um maior aumento no Vt induzido por hipóxia durante a vigília. Estes animais apresentaram um maior número de neurônios que expressam 5-HT na ROB, RPA e um aumento do número de neurônios que expressam TH na região A5 e na região rostral do LC. Finalmente, as fêmeas ISRS da idade P76-82 apresentaram uma maior fR em condições de ar ambiente durante a vigília e o sono NREM, uma resposta ventilatória a hipercapnia atenuada em devido a atenuação da fR durante o sono NREM; e uma resposta ventilatória a hipóxia atenuada durante a vigília. Adicionalmente, estes animais apresentaram uma redução do número de neurônios que expressam 5-HT na RD. Estes resultados, em conjunto, sugerem que uma exposição a ISRS durante o período prenatal altera o desenvolvimento da rede respiratória do tronco encefálico e promove efeitos em longo prazo e sexo específicos na respiração basal como em condições de desafios respiratórios, demonstrando que a quimiorrecepção central e/ou periférica pode estar alterada nestes animais. / CNPq: 209935/2013-8 / CNPq: 141653/2012-4 / FAPESP: 2012/15298-2 / FAPESP: 2012/19966-0
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.ufscar.br:ufscar/8983 |
| Date | 07 April 2017 |
| Creators | Rossato, Vivian Biancardi |
| Contributors | Batalhão, Luciane Helena Gargaglioni, Funk, Gregory Douglas |
| Publisher | Universidade Federal de São Carlos, Câmpus São Carlos, Programa de Pós-graduação em Ciências Fisiológicas, UFSCar |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFSCAR, instname:Universidade Federal de São Carlos, instacron:UFSCAR |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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