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Análise mutacional dos genes que codificam o RFRP-3 e seu receptor em pacientes com distúrbios Puberais GnRH-dependentes

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, 2014. / Submitted by Gomes Neide (neide@bce.unb.br) on 2014-07-01T14:32:45Z
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2014_CristianeJeyceGomesLima.pdf: 2985345 bytes, checksum: db850aa8ace65d4ebecbb3e3436c8a2b (MD5) / CNPq / Introdução: O hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH) é o principal regulador
do eixo hipotálamo-hipofise-gonadal (HHG), mas novos neuropeptídeos podem
mediar a ação dos esteróides sexuais em nível hipotalâmico. Em 2000, um fator
hipotalâmico da família RFamida, a mesma da kisspeptina, capaz de inibir o eixo
HHG em codornas foi descoberto e denominado Hormônio Inibidor das
Gonadotrofinas (GnIH). O peptídeo relacionado à RFamida-3 (RFRP-3), ortólogo do
GnIH, e seu receptor GPR147 foram recentemente identificados no hipotálamo
humano. No entanto, ainda não há evidências do papel funcional do sistema
RFRP3/GPR147 em humanos. Objetivos: Investigar a associação do sistema
inibidor das gonadotrofinas RFRP-3/GPR147 com a regulação do desenvolvimento
puberal e capacidade reprodutiva em seres humanos. Métodos: Oitenta pacientes
com puberdade precoce central idiopática (PPC) e 51 com hipogonadismo
hipogonadotrófico idiopático normósmico (HHI) foram investigados. Cinquenta
pacientes formaram o grupo controle. A sequência codante dos genes NPVF and
NPFFR1, que codificam respectivamente o RFRP e o GPR147, foram amplificadas e
sequenciadas. As frequências dos polimorfismos (SNP) foram comparadas entre os
grupos e a razão de probabilidades (odds ratio) para a ocorrência de cada SNP de
PPC ou HHI foi determinada. Resultados: Todos os SNPs já estavam descritos em
bancos de dados genéticos (NCBI database). Uma deleção in frame de três
nucleotídeos foi identificada no gene NPVF (p.I71_K72), com uma proporção
levemente menor no grupo CCP, se comparado ao grupo com HHI (5% versus 15%,
respectivamente; p=0.06). Isto resulta na deleção da isoleucina na posição 71,
adjacente à lisina em um dos sítios de clivagem endoproteolítica do peptídeo
precursor. Este SNP esteve associado a proteção para a occorrência de PPC (OR
0.33; IC 95%: 0.09-0.89); interessantemente, apenas dois homens com HHI foram
homozigotos para esta variante. Um total de cinco SNPs missense foram
encontrados no gene NPFFR1, com frequências semelhantes entre os grupos e sem
associação com o tempo de puberdade. Esta é a primeira descrição de variantes
genéticas dos genes NPVF and NPFFR1 em uma série de pacientes com desordens
puberais GnRH-dependentes e controels saudáveis. Conclusão: Concluímos que o
sistema RFRP-3/GPR147 deve ter um papel secundário na regulação do
desenvolvimento puberal; propõe-se um efeito modulador da variante p.I71_K72 do
gene NPVF sobre a ativação do eixo gonadotrópico. _________________________________________________________________________________________________ ABSTRACT / Introduction: Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) is the main regulator of
hypothalamic-pituitary-gonadal (HPG) axis, but new discovered neuropeptides can
mediate the action of sexual steroids on hypothalamic level. In 2000, a hypothalamic
factor of RFamide peptide family, the same one of kisspeptin, capable of inhibiting
the HPG axis in quails, was discovered and named gonadotropin-inhibitory hormone
(GnIH). RFamide-related peptide-3 (RFRP-3), the ortholog of avian gonadotropininhibitory
hormone, and its receptor GPR147 have been recently identified in the
human hypothalamus. However, there are still no evidences of the functional role of
RFRP-3/GPR147 system in humans. Objectives: Our aim was to investigate the
association of the gonadotrophin inhibitory system RFRP-3/GPR147 with the
regulation of puberal development and reproductive capacity in humans. Methods:
Eighty patients with idiopathic central precocious puberty (CPP) and 51 with
normosmic isolated hypogonadotropic hypogonadism (nIHH) were investigated. Fifty
healthy subjects comprised the control group. The coding sequence of the NPVF and
NPFFR1 genes, which encode respectively RFRP and GPR147, were amplified and
sequenced. The frequencies of polymorphisms (SNP) were compared among the
groups and the odds ratio of each SNP for the occurrence of CPP or nIHH was
determined. Results: All SNPs were already described in NCBI database. A 3-
nucleotide in frame deletion was identified in the NPVF gene (p.I71_K72), with a
slightly smaller proportion in the CPP (5%) as compared to the nIHH (15%) group
(p=0.06). It results in the deletion of the isoleucine at position 71, adjacent to lysine at
an endoproteolytic cleavage site of the precursor peptide. This SNP was associated
to protection for the occurrence of CPP (OR 0.33; 95%CI: 0.09-0.89); interestingly,
only 2 men with nIHH were homozygotes for it. A total of 5 missense SNPs were
found in the NPFFR1 gene with similar frequencies among groups and no
association with pubertal timing. This is the first description of NPVF and NPFFR1
genetic variants in a series of patients with GnRH-dependent pubertal disorders and
healthy controls. Conclusion: We concluded that RFRP-3/GPR147 may play
secondary, modulatory roles on the regulation of pubertal development; a restraining
modulatory effect of the NPVF p.I71_K72 variant on gonadotropic axis activation is
proposed.

Identiferoai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.unb.br:10482/15849
Date24 January 2014
CreatorsLima, Cristiane Jeyce Gomes
ContributorsPorto, Adriana Lofrano Alves
Source SetsIBICT Brazilian ETDs
LanguagePortuguese
Detected LanguagePortuguese
Typeinfo:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis
Sourcereponame:Repositório Institucional da UnB, instname:Universidade de Brasília, instacron:UNB
RightsA concessão da licença deste item refere-se ao termo de autorização impresso assinado pelo autor com as seguintes condições: Na qualidade de titular dos direitos de autor da publicação, autorizo a Universidade de Brasília e o IBICT a disponibilizar por meio dos sites www.bce.unb.br, www.ibict.br, http://hercules.vtls.com/cgi-bin/ndltd/chameleon?lng=pt&skin=ndltd sem ressarcimento dos direitos autorais, de acordo com a Lei nº 9610/98, o texto integral da obra disponibilizada, conforme permissões assinaladas, para fins de leitura, impressão e/ou download, a título de divulgação da produção científica brasileira, a partir desta data., info:eu-repo/semantics/openAccess

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