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Previous issue date: 2016-11-18 / Embora algum progresso tenha sido alcançado nos últimos anos, ainda são necessários estudos capazes de desvendar os mecanismos moleculares envolvidos com o fenótipo de resistência a múltiplas drogas (MDR) em células tumorais. Com esta finalidade, estabelecemos o perfil quinômico (através do microarranjo de peptídeos, PepChip) das linhagens MCF7 e MCF7Res, fenótipo parental e resistente respectivamente, de células de câncer de mama. Os resultados obtidos pelo microarranjo de peptídeos e posteriormente, validados por western blotting, apontaram o envolvimento da via de sinalização Jak-Stat e isoformas de PKC no processo de resistência das células de câncer de mama. Além disso, mostramos envolvimento de p42/44-mapk, Ras e um aumento na expressão de MMP-9. Estes resultados mostram o potencial agressivo destas células resistentes, visto que estas vias estão envolvidas em mecanismos responsáveis pela proliferação e invasão celular. Como as proteínas Jak1 e Jak2 mostraram-se envolvidas, decidimos avaliar níveis de fosforilação de Stats 1, 2, 3, 5 e 6 e mostramos que todas estavam up-fosforiladas nas células resistentes. Baseado nestes resultados, decidimos avaliar através de um ensaio funcional, o papel de Jak2 no fenótipo resistente e, desta forma, avaliamos a viabilidade das células MCF7Res em pré-tratamento com 2 concentrações subtóxicas do inibidor de Jak2 (5µM e 10µM) e nossos resultados claramente mostraram que, inibindo Jak2, as células MCF7Res ficam mais sensíveis a daunorrubicina, aumentando a taxa de morte celular frente à resposta ao quimioterápico. Baseado nos resultados obtidos pelo fosfoproteoma concluímos que o fenótipo MDR envolve metabolismo específico em células tumorais de mama, onde isoformas de PKCs e sinalização Jak-Stat exercem função de destaque. Assim, estes dados apontam o potencial uso de inibidores de Jak2 como estratégia para o tratamento de pacientes não responsivos a terapias convencionais.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.unesp.br:11449/148592 |
| Date | 18 November 2016 |
| Creators | Nascimento, Augusto Santana [UNESP] |
| Contributors | Universidade Estadual Paulista (UNESP), Zambuzzi, Willian Fernando [UNESP] |
| Publisher | Universidade Estadual Paulista (UNESP) |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UNESP, instname:Universidade Estadual Paulista, instacron:UNESP |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | 600 |
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