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Previous issue date: 2011-10-14 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Leishmaniases are a group of diseases caused by protozoans of the Leishmania sp. genus.
whose vector are the sandflies. These diseases are characterized by lesions in the skin and mucous
tissues which can severely impair and deform the patient, without killing them. Leishmaniases,
however, can evolve to more severe forms and attack internal organs, particularly the spleen and
liver. In their final stages of progression, leishmaniases can be fatal.
The treatment of leishmanioses is carried out mainly with the pentavalent antimonials
(remarkably sodium stibogluconate and meglumine antimoniate) as first choice drugs, assisted by
other antibiotics (anfothericin B, paromomycin and pentamidine) as second line therapeutic agents.
These therapeutical options, however, suffer with a number of problems with severe side effects,
high costs, the appearance of parasite resistent strains or any combination of these factors.
Because of these facts, we have evaluated methods to estimate the free energy variation of
interaction between ligands and medically interesting enzymes (Trypanothione Reductase,
Pharnesyl Pyrophosphate Synthase and Dihydro Orotate Dehydrogenase) for which there are no
theoretical works in this sense. We have also suggested, based on the method that performed better
in the tests, those ligands which seem promising.
We have evaluated the possibility of replacing the conventional molecular docking, in
studies of virtual screening, with free energy estimation calculations done with the MMGBSA
(Molecular Dynamics, Generalized Born, Solvent Accessibility) methodology applied to a single
minimzed geometry of the solvated ligand-enzyme complex. The role of computation in graphics
boards processors, time economy, accuracy of afinity values and the overall capacity of the methods
to point out the good ligands were analysed and discussed. / As leishmanioses são um conjunto de doenças provocadas por protozoários do gênero
Leishmania sp. cujo vetor é o mosquito-palha. Elas se caracterizam por lesões na pele e nas
mucosas que podem deformar severamente os portadores, sem matá-los. Contudo, as leishmanioses
podem evoluir para formas mais graves que atingem os órgãos internos, particularmente o baço e o
fígado. Em seus últimos estágios, as leishmanioses são fatais.
O tratamento das leishmanioses é feito sobretudo com antimoniais pentavalentes
(notavelmente o estibogluconato de sódio e o antimoniato de meglumina) como fármacos de
primeira escolha assistidos por outros antibióticos (anfotericina B, paromomicina e pentamidina)
como agentes terapêuticos de segunda escolha. Estas opções de terapêutica, entretanto, sofrem com
diversos problemas de efeitos colaterais severos, alto custo, resistência do parasita ou uma
combinação qualquer destes fatores.
Diante deste fato, nós avaliamos métodos de estimativa da variação de energia livre de
interação entre ligantes e enzimas de interesse medicinal (Tripanotiona Redutase, Farnesil
Pirofosfato Sintase e Diidroorotato Desidrogenase) para as quais não existem trabalhos teóricos
desenvolvidos neste sentido, e sugerimos aqueles que possam vir a se tornarem ligantes
promissores.
Avaliamos ainda a possibilidade de substituir o docking molecular convencional, em estudos
de triagem virtual, pelo cálculo de estimativa da energia livre feita pela metodologia MMGBSA
(Molecular Dynamics, Generalized Born, Solvent Accessibility) aplicada a uma única estrutura
minimizada do complexo enzima-ligante solvatado. O papel da tecnologia de cálculos em placas
gráficas, considerações sobre economia de tempo, exatidão dos valores de afinidade e da
capacidade geral dos métodos de apontar bons ligantes foram analisadas e discutidas.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:tede.biblioteca.ufpb.br:tede/7046 |
| Date | 14 October 2011 |
| Creators | Carvalho, Gabriel Aires Urquiza de |
| Contributors | Rocha, Gerd Bruno da |
| Publisher | Universidade Federal da Paraíba, Programa de Pós-Graduação em Química, UFPB, BR, Química |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFPB, instname:Universidade Federal da Paraíba, instacron:UFPB |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | 1435648362225100898, 600, 600, 600, 600, 9054006085480167889, 1571700325303117195, 2075167498588264571 |
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