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Previous issue date: 2008-12-18 / De acordo com a hip?tese da vigil?ncia imunol?gica, o sistema imune ? relevante no controle do crescimento tumoral. Entretanto, a resposta imune n?o ? capaz de barrar a progress?o de todos os tumores. Uma poss?vel explica??o para isso ? a toleriza??o das c?lulas imunes proporcionada pelo ambiente imunossupressor gerado por tumores, favorecendo seu desenvolvimento e diminuindo a efic?cia da resposta imune contra o tumor. O presente estudo visou analisar a forma??o de respostas imunes anti-tumorais in vivo, bem como identificar mecanismos capazes de reverter a toler?ncia induzida pelo tumor ? resposta imune. Para realizar este trabalho foram usados tr?s sistemas experimentais: (1) inje??o subcut?nea de tumor B16F10 para an?lise da resposta imune policlonal, (2) inje??o subcut?nea de B16OVA (OVA257-264 SIINFEKL) com transfer?ncia adotiva de c?lulas OT-I para o estudo da gera??o de resposta de c?lulas T CD8+ e (3) constru??o e inje??o subcut?nea de uma linhagem de B16F10 expressando um ant?geno restrito ao MHC classe II (B16EaRFP) com transfer?ncia adotiva de c?lulas TEa para o estudo da gera??o de resposta anti-tumoral de c?lulas T CD4+. Com estes modelos experimentais foi observada diminui??o de c?lulas no infiltrado peritumoral e da celularidade nos linfonodos drenantes (LND) ? medida que o tumor B16F10 cresce, sugerindo uma interrup??o do tr?nsito de c?lulas imunes do s?tio tumoral para o LND. A express?o de CD86 nas c?lulas dendr?ticas (DCs) nos linfonodos diminui com o crescimento tumoral. Com a eleva??o da freq??ncia precursora de c?lulas T CD8+ anti-tumorais no sistema B16OVA, o crescimento tumoral foi retardado mas n?o barrado por completo. A melhora significante da resposta contra o tumor foi obtida com a inje??o intratumoral de um ligante de TLR-4, o lipopolissacarideo de E.coli (LPS), mas apenas quando foi injetado via intratumoral, ap?s o estabelecimento do tumor in vivo. O sistema B16EaRFP revelou que a acessibilidade do ant?geno ?s c?lulas dendr?ticas ? importante na estimula??o da resposta T CD4+ anti-tumoral, resultando em maior prolifera??o de c?lulas TEa em resposta ao tumor lisado versus o tumor vivo. Quando as c?lulas tumorais foram induzidas a necrose e apoptose e injetadas subcutaneamente, houve maior porcentagem de c?lulas CD11c +YAe+ CD86+. Observou-se maior prolifera??o de c?lulas TEa nos linfonodos drenantes no grupo de camundongos injetados com c?lulas tumorais mortas por necrose, com um pico nove dias ap?s a inje??o tumoral, mas j? apresentando contra??o ap?s tr?s dias. A divis?o das c?lulas TEa tamb?m diminui gradualmente ao longo do tempo, sugerindo que nos tr?s casos h? apresenta??o limitada de ant?geno. A diferencia??o das c?lulas TEa em fen?tipo de mem?ria foi observada nos tr?s tratamentos, com mais ?nfase nos animais que receberam tumor induzido a necrose e apoptose. Contudo, as c?lulas TEa n?o foram capazes de fornecer ajuda para interromper o crescimento tumoral quando o B16EaRED foi injetado vivo. Em conjunto, os resultados sugerem que a diminui??o da apresenta??o de ant?geno e de co-estimula??o ao longo do tempo impedem a diferencia??o das c?lulas T em c?lulas de mem?ria eficazes. Os resultados indicam que o tumor intacto n?o fornece sinais suficientes para a gera??o de c?lulas T de mem?ria anti-tumoral para impedir o crescimento tumoral. Ao contr?rio, o tumor parece gerar um ambiente que n?o favorece a resposta imune, impedindo o tr?nsito de c?lulas imunes entre o LND e o sitio tumoral, diminuindo a express?o de CD86 em DCs no LND. Ainda, sinais fornecidos por c?lulas induzidas a apoptose ou necrose aumentam a apresenta??o de ant?genos tumorais e os n?veis de co-estimula??o, embora n?o substituam os sinais fornecidos pelo LPS, capazes de reverter o quadro imunossupressor
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:tede2.pucrs.br:tede/5331 |
| Date | 18 December 2008 |
| Creators | Maito, F?bio Luiz Dal Moro |
| Contributors | Bonorino, Cristina |
| Publisher | Pontif?cia Universidade Cat?lica do Rio Grande do Sul, Programa de P?s-Gradua??o em Biologia Celular e Molecular, PUCRS, BR, Faculdade de Bioci?ncias |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da PUC_RS, instname:Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, instacron:PUC_RS |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | 8198246930096637360, 600, 600, 36528317262667714 |
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