Doenças cardiovasculares podem ocasionar manifestações clínicas graves como infarto agudo do miocárdio e acidentes vasculares trombóticos, constituindo a principal causa de morte no mundo, fato esse que desperta grande interesse da indústria farmacêutica. As causas normalmente estão relacionadas à elevação dos níveis de colesterol e à agregação plaquetária, que acarretam eventos vaso-oclusivos. Entre as alternativas terapêuticas para o controle e prevenção das doenças cardiovasculares podem-se destacar os inibidores da 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima-A redutase (HMG-CoA redutase), popularmente conhecidos como estatinas. A rosuvastatina merece destaque nessa classe de fármacos, devido à maior seletividade e potência na redução dos níveis de colesterol LDL. O ácido acetilsalicílico, antiinflamatório não-esteróide, também representa uma importante alternativa terapêutica para prevenção de doenças cardiovasculares, devido à sua ampla aceitação como inibidor da agregação plaquetária. Considerando seus mecanismos de ação, estatinas e ácido acetilsalicílico podem ser usados em conjunto para a prevenção de doenças cardiovasculares. Face ao exposto e tendo-se em vista a importância dos dendrímeros como transportadores de fármacos na latenciação, o presente trabalho teve como objetivo desenvolver o pró-fármaco dendrimérico potencialmente ativo em doenças cardiovasculares contendo rosuvastatina e ácido acetisalicílico. Diversas metodologias de síntese foram realizadas na tentativa de obtenção do pró-fármaco dendrimérico composto por mio-inositol ou etilenoglicol como foco central, ácido L(-)-málico e etilenoglicol como espaçantes e rosuvastatina e ácido acetilsalicílico como compostos bioativos. Parte dos intermediários propostos foi sintetizada e purificada com sucesso. As maiores dificuldades encontradas foram a purificação dos compostos e a hidrólise seletiva da proteção do ácido málico protegido. Adicionalmente, realizaram-se estudos computacionais para prever a liberação dos fármacos do pró-fármaco dendrimérico. / Cardiovascular diseases can lead to several clinical manifestations such as myocardial infarction and stroke. Those diseases represent the main cause of death globally and this fact triggers a great interest from the pharmaceutical industries. The causes are usually related to high cholesterol levels and platelet aggregation, which are responsible for the vaso-occlusive events. Among the available drug therapy for control and prevention of cardiovascular diseases, the inhibitors of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase (HMG-CoA reductase), popularly known as statins, can be highlighted. Rosuvastatin deserves mention in this class of drugs due to its greater selectivity and potency in reducing the levels of LDL cholesterol. Aspirin, a nonsteroidal anti-inflammatory, also represents an important drug therapy for treatment and prevention of cardiovascular diseases, due to its widespread acceptance as a platelet aggregation inhibitor. Considering their mechanism of action, aspirin and statin can be used in association for prevention of cardiovascular diseases. This said and taken into account that dendrimers are important as carriers in prodrug design the purpose of this work was the synthesis of dendrimer prodrugs potentially active in cardiovascular diseases containing aspirin and rosuvastatin. Several synthetic methods have been used with the aim to synthesizing the dendrimer produgs composed of myo-inositol or ethyleneglycol as core, L-(-)-malic acid and ethyleneglycol as spacer groups and rosuvastatin and aspirin as bioactive compounds. Some of the proposed intermediates was synthesized and purified successfully. The main difficulties were purification of compounds and selectivy desprotection of protected malic acid. Additionally, computational studies were performed in order to predict the release of those drugs from dendrimer prodrugs
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:teses.usp.br:tde-27022014-093212 |
| Date | 13 November 2013 |
| Creators | Andressa Polidoro |
| Contributors | Elizabeth Igne Ferreira, Claudete Justina Valduga, Carlota de Oliveira Rangel Yagui |
| Publisher | Universidade de São Paulo, Fármaco e Medicamentos, USP, BR |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP, instname:Universidade de São Paulo, instacron:USP |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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