O presente trabalho aborda a transformação semi-sintética de afidicolina visando a criação de uma biblioteca de compostos para fins de ensaios de atividade sobre espécies de Leishmania spp. Recentemente, estudos demonstraram a alta atividade da afidicolina, um diterpeno tetracíclico produzido pelo fungo Nigrospora sphaerica, frente ao protozoário Leishmania major. Apesar do promissor potencial leishmanicida, a afidicolina apresenta propriedades físico-químicas e perfil farmacocinético inadequado para terapêutica. Considerando que abordagens semi-síntética são comuns na busca de novos protótipos para doenças negligenciadas e na otimização de propriedades farmacocinéticas, foram desenvolvidas metodologias diversas de transformação de grupo funcional, alquilação e acilação da afidicolina a fim de avaliar os requisitos estruturais para atividade leishmanicida. Um estudo preliminar computacional foi realizado para determinação de cargas atômicas e potencial eletrostático da afidicolina, que forneceu informações valiosas sobre a reatividade química desta molécula, úteis para o planejamento de futuras modificações envolvendo este protótipo. No total, foram sintetizados dez compostos, sendo sete inéditos, que foram testados contra espécies de L. major e L.braziliensis. A avaliação leishmanicida dos compostos sintetizados demonstrou seletividade do derivado do tipo oxima contra a espécie L. brasiliensis, epidemiologicamente importante no Brasil. A partir dos dados da avaliação biológica foi possível propor, de forma preliminar, requisitos estruturais para a atividade leishmanicida da afidicolina e de seus derivados semi-sintéticos. / his work presents the use of semisynthetic approach to create a library of compounds from the lead compound aphidicolin for biological assays against Leishmania spp. Recently, studies have shown high activity of aphidicolin, a secondary metabolite from the fungus Nigrospora sphaerica, against the protozoan Leishmania major. Despite the promising leishmanicidal potential, aphidicolin presents physico-chemical and pharmacokinetic profile unsuitable for therapy. As the semi-synthetic approach is widely used in the search for new prototypes for neglected diseases, new methodologies have been developed for functional group transformation, alkylation and acylation of aphidicolin. A preliminary computational study was conducted to determine the atomic charges and electrostatic potential of aphidicolin, which provided valuable information on the chemical reactivity of this molecule, useful for planning future changes involving this prototype. Ten compounds were synthesized; seven of them are unpublished, which have been tested against different species of the protozoa Leishmania spp. The preliminary evaluation of the synthesized compounds showed leishmanicidal selectivity of the compound oxime against L. brasiliensis specie, which has a notorious occurrence in Brazil. We have proposed a preliminary perspective of the structural requirements for the leishmanicidal activity of aphidicolin and its semisynthetic derivatives based on the biological essays.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:teses.usp.br:tde-27092012-104700 |
| Date | 09 March 2012 |
| Creators | Gabriela Bianchi dos Santos |
| Contributors | Flavio da Silva Emery, Gino Del Ponte, Eufrânio Nunes da Silva Júnior |
| Publisher | Universidade de São Paulo, Ciências Farmacêuticas, USP, BR |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP, instname:Universidade de São Paulo, instacron:USP |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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