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Previous issue date: 2016-01-13 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / O vírus dengue é um flavivírus causador de síndrome febril hemorrágica, sendo alguns casos graves evidenciados pelo acúmulo de plasma nas cavidades. Sugerese que a intensa replicação viral na fase aguda resultaria na intensa produção de mediadores inflamatórios, levando ao extravasamento plasmático. A imunidade inata é uma importante barreira na limitação da dispersão viral. As células dendríticas plasmacitoides (PDCs) e as células NK são fundamentais durante a fase inicial das infecções por suas características antivirais e citotóxicas contra células infectadas. O fenótipo \201CKiller\201D das PDCs (IKPDCs) resultaria da ativação viral e é caracterizado pela expressão membranar do ligante indutor de apoptose relacionado ao fator de necrose tumoral (TRAIL) e pela produção de interferons do tipo I. As células NK podem ser diretamente ativadas reconhecendo as células alvo ou, indiretamente ativadas pelas citocinas (como os interferons) tornando-se citotóxica, expressando TRAIL membranar. Apesar do papel antiviral, pouco se sabe sobre os mecanismos de ação dessas populações celulares durante a febre do dengue (FD). Nosso objetivo foi estudar o envolvimento das PDCs e células NK ativadas na imunopatologia da FD. Analisando as células de pacientes ex vivo, observamos maior frequência de IKPDCs nos casos brandos de FD, assim como de células NK TRAIL+. Outros marcadores de ativação como o marcador de degranulação CD107a e o receptor de reconhecimento padrão TLR3 foram expressos em maiores níveis nos pacientes comparando aos controles saudáveis
As citocinas relacionadas a ativação celular - IFN\03B1, TRAIL solúvel e IL12 - foram correlacionadas com os quadros brandos. Em modelos in vitro, o DENV induziu a transformação das PDCs em IKPDCs, em via dependente dos endossomos e da dose viral. Além disso, as IKPDCs reduziram a detecção de antígenos virais em modelos de cocultura com monócitos humanos infectados, em mecanismo dependente da via dos interferons do tipo I e independente de TRAIL. As células NK foram capazes de expressar TRAIL durante estimulação in vitro tanto estimuladas pelo DENV2 quanto pelo IFN\03B1, sugerindo mecanismos de ativação indireta da população. Assim, observamos que o DENV pode ativar ambas as populações. A relação entre a maior ativação das PDCs e células NK promoveria maior limitação da dispersão viral, contribuindo para diminuir a intensidade da resposta inflamatória. Sugerimos então que a ativação do eixo antiviral PDCs-Células NK contribuiria para proteção dos quadros graves durante a dengue / Dengue virus is a flavivirus that can cause a hemorrhagic febrile syndrome, in which
some severe cases are characterized by plasma accumulation in cavities. It is
suggested that a high viral burden in the acute phase would lead to an enhanced
production of inflammatory mediators, leading to plasma leakage. Innate immunity is
an important barrier limiting viral spread. Plasmacytoid dendritic cells (PDCs) and NK
cells are main actors in the beginning of infection because of their antiviral and
cytotoxic features against infected cells. PDC killer phenotype (IKPDCs) is induced
by viral activation and main profile is membrane expression of TNF-related
apoptosis-inducer ligand (TRAIL) and type I interferon production. NK cells can be
activated directly, by target recognition, or indirectly, by cytokines (like interferons)
and become cytotoxic, expressing membrane TRAIL. Despite its antiviral role, the
function of those cell populations during dengue fever (DF) is not largely known. Our
aim was to study activated PDCs and NK cells involvement in DF immunopathology.
DF patients’ cells analysis ex vivo presented higher frequency of IKPDCs and also
higher frequency of TRAIL+NK cells in mild DF cases. NK activation markers such as
CD107a degranulation marker and pattern recognition receptor TLR3 were
upregulated in patients’ cells compared to healthy donors. Cytokines – IFNα, soluble
TRAIL, IL12 – related to cell activation were upregulated in mild DF cases. In vitro
models show DENV induced transformation of PDCs into IKPDCs, in endosome and
viral-dependent pathways. Besides, IKPDCs could reduce viral antigen detection on
co-culture models with human infected monocytes, in a type I interferon-dependent,
TRAIL-independent mechanism. DENV-stimulated and IFNα-stimulated NK cells
were able to express TRAIL in vitro, suggesting an indirect activation of cells.
Therefore, we observed DENV-induced activation of both populations studied. A
higher activation of PDCs and NK cells would promote limited viral spread, resulting
in dimished inflammatory response. Then, we suggest that activation of antiviral axis
PDCs-NK cells would promote protection against severity during dengue
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:www.arca.fiocruz.br:icict/13048 |
| Date | January 2014 |
| Creators | Gandini, Mariana |
| Contributors | Herbeuval, Jean-Philippe, Azeredo, Elzinandes Leal de, Arruda, Luciana Barros de, Bozza, Patrícia Torres, Gripp, Carmem Beatriz Wagner Giacoia, Lara, Flávio Alves, Kubelka, Claire Fernandes |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da FIOCRUZ, instname:Fundação Oswaldo Cruz, instacron:FIOCRUZ |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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