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Previous issue date: 2011 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / O fator de crescimento de transformação beta (TGF-\03B2) é uma citocina multifuncional envolvida na modulação de diversos processos celulares, como proliferação celular, formação e degradação de matriz extracelular, tanto em eventos fisiológicos como patológicos. Nosso grupo tem demonstrado o papel regulador de TGF-\03B2 na invasão, crescimento e diferenciação do Trypanosoma cruzi (T. cruzi), o agente etiológico da doença de Chagas, uma importante causa de mortalidade e morbidade em países endêmicos na América latina. Haja vista que o remodelamento da matriz extracelular está diretamente relacionado à extensa fibrose observada no curso da doença de Chagas, nosso objetivo foi avaliar a ação terapêutica de um inibidor da via de sinalização de TGF-\03B2 (GW-788388) sobre a infecção aguda experimental pelo T. cruzi. Para essa análise foi utilizado o modelo de infecção pelo T. cruzi (cepa Y) em camundongos suíços submetidos ao tratamento oral com o composto em diferentes dias pós-infecção (3º, 13º e 20º dpi). Nossos dados revelaram diferentes respostas terapêuticas de acordo com o dia pós-infecção no qual o composto foi administrado. Quando administrado no 3º dpi, GW-788388 foi capaz de reduzir: (i) o parasitismo tissular e inflamação no coração e fígado; (ii) os níveis plasmáticos de AST, ALT e uréia e; (iii) a deposição de colágeno I e fibronectina no coração dos animais infectados.
Neste esquema de tratamento, GW-788388 reverteu ainda a queda na expressão de conexina-43 e os danos de condução elétrica, sugerindo um papel protetor contra os danos cardíaco, hepático e renal, induzidos na infecção por este parasito. Interessantemente, o tratamento no 13º dpi com GW-788388, apesar de não alterar os parâmetros parasitológicos e clínicos avaliados em relação ao grupo não tratado, aumentou a mortalidade, sugerindo a relevância da via de TGF-\03B2 neste período da infecção em que os camundongos estão em choque sistêmico. No entanto, quando a administração do composto foi realizada no 20º dpi, os resultados revelaram uma significativa diminuição na expressão de colágeno I, indicando a eficiência deste tratamento em promover a degradação dos elementos de matriz no tecido cardíaco infectado. Em resumo, a inibição da via de sinalização de TGF-\03B2 reduziu a infecção pelo T. cruzi, previniu os danos cardíacos e reverteu a deposição de componentes de matriz extracelular, observados durante esta infecção in vivo. O conjunto dos resultados apresentados sugere que o bloqueio da atividade de TGF-\03B2 pode representar uma importante intervenção terapêutica a ser investigada em modelos de infecção aguda e crônica pelo T. cruzi. / Transforming growth factor beta (TGF
-
β
) is a multifunctional cytokine involved in
modulating many cellular processes such as cell prolife
ration, formation and
degradation of extracellular matrix in physiological and pathological events. Our
group has demonstrated the regulatory role of TGF
-
β
in parasite host
-
cell invasion,
growth and differentiation of
Trypanosoma cruzi
(
T. cruzi
), the eti
ologic agent of
Chagas disease, an important cause of morbidity and mortality in endemic countries
in Latin America. Considering that the extracellular matrix remodeling is directly
related to the extensive fibrosis observed in Chagas disease outcome, our
objective
was to evaluate the therapeutic action of an inhibitor of the signaling pathway of
TGF
-
β
(GW
-
788388) during acute experimental
T. cruzi
infection. For this analysis
we used the model of
T. cruzi
infection (Y strain) in Swiss mice subjected to oral
treatment with the compound at different days post
-
infection (3
rd
, 13
th
and 20
th
dpi).
Our data
revealed different therapeutic responses according to the day post
-
infection in which the compound was administered. When administered in the 3
rd
dpi, GW
-
788388 was able to reduce: (i) the tissue parasitism and inflammation in
heart and liver, (ii) the pl
asma levels of AST, ALT and urea, and (iii) collagen I and
fibronectin deposition in the hearts of infected animals. In this treatment scheme,
GW
-
788388 reversed the decrease of connexin
-
43 expression and electrical
conduction damages, suggesting a protect
ive role of this compound in the heart,
kidney and liver damage, induced by this parasitic infection. Interestingly, treatment
in the 13
th
dpi with GW
-
788388, although presented similar parasitological
parameters in relation to the untreated group, an incr
eased mortality was observed,
suggesting the relevance of TGF
-
β
pathway in this period of the infection, in which
mice were in systemic shock. However, when the compound administration was
performed at the 20
th
dpi, the results revealed a significant collagen I expression
decrease, indicating the effectiveness of thi
s treatment in promoting the degradation
of extracellular matrix elements in the infected cardiac tissue. In summary, TGF
-
β
signaling pathway inhibition reduced the infection by
T. cruzi
, prevented heart
damage and reversed the extracellular matrix compone
nts deposition, observed
during this infection
in vivo
. The combined results suggest that blocking the activity
of TGF
-
β
may represent an important therapeutic intervention to be investigated in
acute and chronic models of
T. cruzi
infection.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:www.arca.fiocruz.br:icict/13497 |
| Date | January 2011 |
| Creators | Oliveira, Fabiane Loiola de |
| Contributors | Souza, Andréa Pereira de, DaMatta,Renato Augusto, Saraiva, Roberto, Soeiro, Maria de Nazaré Correia, Oliveira, Gabriel Mello de, Waghabi, Mariana Caldas, Souza, Elen Mello de |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da FIOCRUZ, instname:Fundação Oswaldo Cruz, instacron:FIOCRUZ |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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