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Previous issue date: 2014 / Made available in DSpace on 2016-07-21T14:39:33Z (GMT). No. of bitstreams: 2
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Previous issue date: 2014 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Fármacos/Farmanguinhos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. / A Etionamida (ETA) é um fármaco usado no tratamento da tuberculose pulmonar e extrapulmonar, junto com outros tuberculostáticos, nos casos de falência de tratamentos, resistência ou intolerância a outros fármacos, ou abandono de tratamento. A ETA está descrita na literatura como praticamente insolúvel em água e possui rápida absorção por via oral, o que sugere ser um fármaco de classe II do sistema de classificação biofarmacêutica (SCB), ou seja, baixa solubilidade e alta permeabilidade. Para estes fármacos, é importante o conhecimento dos fatores físicos que influenciam na sua dissolução a partir do produto final, além de se investigar condições para ensaios de perfis de dissolução que possam discriminá-los, isoladamente ou em formulações, com o objetivo de se obter um produto final elegível para um estudo de bioequivalência frente ao medicamento de referência. Foi realizado estudo de solubilidade em HCl 0,1 N, tampão acetato pH 4,5 e tampão fosfato pH 6,8, com amostra de ETA obtida no mercado. Estes estudos demonstraram que a ETA possui alta solubilidade em HCl 0,1 N e baixa solubilidade em tampão acetato pH 4,5 e tampão fosfato pH 6,8, considerando-se o critério de solubilidade do SCB, sugerindo que estes últimos meios seriam mais discriminativos para estudos de perfil de dissolução. O tamanho de partícula da ETA foi reduzido utilizando-se os processos de moagem (ETA-MOÍDA) e micronização (ETA-MICRO). As amostras de ETA, ETA-MOÍDA e ETA-MICRO, foram avaliadas quanto suas características de dissolução (molhabilidade, dispersão e intrínseca), físicas (distribuição granulométrica, microscopia, fluidez, DSC, TGA, DRXP, FTIR e FTNIR) e físico-químicas (teor, pH, umidade e substâncias relacionadas), além de serem utilizadas em formulações de núcleos de comprimidos revestidos produzidos pelos processos de compressão direta e granulação úmida. Os processos de moagem e micronização impactaram em alterações na distribuição granulométrica, morfologia dos cristais, fluidez e dissolução da ETA, porém não resultaram em alterações físico-químicas e de arranjo cristalino interno (polimofismo). As formulações fabricadas por granulação úmida apresentaram melhores características de fluidez, quando comparados os valores do índice de compressibilidade, razão de Hausner e fluxo por orifícios. Entretanto, as formulações fabricadas por compressão direta não apresentaram variação de peso durante o processo de compressão que indicasse fluidez inapropriada, com exceção daquela que utilizou ETAMICRO. Foram avaliados os perfis de dissolução das formulações frente ao medicamento de referência Trecator®, sendo evidenciado que a condição descrita nos compêndios oficiais, HCl 0,1 N, não foi suficiente para discriminá-las, sendo os perfis de dissolução considerados semelhantes quando calculados os fatores diferença (F1) e semelhança (F2). Quando alterado o meio de dissolução para tampão acetato pH 4,5 e tampão fosfato pH 6,8, foi possível evidenciar diferença entre as formulações, tendo aquelas que utilizaram ETA-MOÍDA maior semelhança frente ao Trecator®. Portanto, pôde-se concluir que para obtenção de formulações futuramente elegíveis a um estudo de bioequivalência, é necessário tamanho de partícula específico para a ETA, sugerindo-se d90 ~ 113,26 µm e d50 ~ 32,32 µm, sendo obtidas duas formulações candidatas a continuidade do desenvolvimento, não finalizado neste trabalho, uma fabricada por compressão direta e outra fabricada por granulação úmida. / The Ethionamide (ETA) is a drug used to treatment of pulmonary and extrapulmonary
tuberculosis, together with other antituberculosis drugs in cases of failure of treatment, resistance or intolerance to other drugs, and abandonment of treatment. ETA is described as practically insoluble in water and has rapid oral absorption, which suggests that it a drug class II in the biopharmaceutical classification system (BCS), low solubility and high permeability. For these drugs, it is important to know the physical factors that influence in dissolution from the final product, and investigate conditions for the dissolution profiles that could discriminate
them, alone or in formulations, with the goal of obtaining one product eligible for the
bioequivalence study, compared to the reference product. Solubility studies were performed in
0.1 N HCl, acetate buffer pH 4.5 and phosphate buffer pH 6.8, with a sample of ETA obtained
on the market. These studies have shown that the ETA has a high solubility in 0.1 N HCl and
low solubility in acetate buffer pH 4.5 and phosphate buffer pH 6.8, considering the criteria of solubility of BCS, suggesting that these last mediums will be more discriminative for studies of the dissolution profile. The particle size of the ETA was reduced using the process of milling (ETA-MILLED) and micronization (ETA-MICRO). Samples of ETA, ETA-MILLED, and ETA-MICRO were evaluated for their dissolution characteristics (wetting, dispersing dissolution and intrinsic dissolution), physical properties (particle size distribution, microscopy, flow, DSC, TGA, XRPD, FTIR and FTNIR) and physicochemical characteristics (assay, pH, moisture and related substances), besides being used in formulations of cores coated tablets produced by direct compression and wet granulation. The processes of milling and micronization resulted in changes in particle size distribution, crystal morphology, flowability and dissolution of ETA, but did not result in physicochemical and internal crystalline arrangement (polymorphism) changes. The formulations manufactured by wet granulation showed better flow characteristics, when comparing the values of the compressibility index, Hausner ratio and flow through holes. However the formulations manufactured by direct compression did not show weight variation during the compression process to indicate inappropriate flowability, except that they used ETA-MICRO. The dissolution profiles front reference product (Trecator®) were evaluated and shown that the condition described in official compendium, 0.1 N HCl, was not enough to discriminate against them, and the dissolution profiles were similar when calculated factors difference (F1) and similarity (F2), for all formulations. When the dissolution medium was changed (acetate buffer pH 4.5 or phosphate buffer pH 6.8) was possible to identify differences between formulations and those used ETAMILLED resulted in a greater similarity to the front Trecator®. Therefore, we concluded that to obtain future formulations eligible to a bioequivalence study would require specific particle size for the ETA (d90 ~ d50 ~ 113.26 µm and 32.32 µm), and were obtained two formulations candidates to continue the development, one manufactured by direct compression and other manufactured by wet granulation.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:www.arca.fiocruz.br:icict/15036 |
| Date | January 2014 |
| Creators | Oliveira, Daniel Lacerda |
| Contributors | Rocha, Helvécio Vinícius Antunes, Santos, Tereza Cristina dos, Fonseca, Laís Bastos da, Carmo,Flávia Almada do, Rocha, Helvécio Vinícius Antunes |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da FIOCRUZ, instname:Fundação Oswaldo Cruz, instacron:FIOCRUZ |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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