Made available in DSpace on 2014-06-12T16:26:14Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo1153_1.pdf: 2002669 bytes, checksum: 013d2d0e3ba433dcecf75273dcbb5fed (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2010 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / A sinvastatina (SV) é um pó cristalino branco ou quase branco, praticamente insolúvel em água, muito solúvel em cloreto de metileno e solúvel em álcool. É uma das estatinas mais comumente utilizada para tratar diversas formas de hipercolesterolemia. Este estudo teve como objetivo aplicar a análise térmica [Termogravimetria (TG), Calorimetria Exploratória Diferencial (DSC) e Calorimetria Exploratória Diferencial acoplado ao sistema Fotovisual (DSC-fotovisual) e Análise Térmica Diferencial (DTA)], Pirólise acoplada à Cromatografia Gasosa/Espectrometria de Massa (Pir-CG/EM) e dissolução na caracterização da sinvastatina matéria-prima farmacêutica, misturas binárias com diferentes celuloses de diferentes fabricantes e pré formulados. Foram utilizadas três diferentes amostras SV (denominadas SVA, SVB e SVC), misturas do fármaco com amostras de celulose (PH101 e PH102) e preformulados. Os estudos termogravimétricos dinâmicos foram realizados nas razões de aquecimento de 10, 20 e 40 °C/min. Os estudos isotérmicos foram realizados nas temperaturas de 165, 175, 185, 195 e 205 ° C. Os estudos de DSC das amostras SV foram feitos nas razões de aquecimento de 2, 5, 10, 20 e 40 ° C/min. Foram feitos estudos de DTA na razão de aquecimento de 10 ° C/min para a SV e misturas binárias (1:1) com as diferentes celuloses. Os preformulados foram preparados variando apenas a celulose microcristalina utilizada em cada um deles. Os lotes de celulose utilizados no preparo dos preformulados foram: MCR102, MCB102, MCR101, e MCB101 para os preformulados A, B, C e D, respectivamente. A mistura foi feita via seca em misturador em V e a compressão em uma máquina compressora rotativa. Os resultados mostraram diferenças no comportamento das amostras de SV na fase de transição do processo de fusão e na energia de ativação de decomposição térmica, que foram diretamente correlacionados com a estabilidade térmica das mesmas. O processo de decomposição térmica da SV foi analisado por Pir-CG/EM e seus resultados mostraram que a quebra da SV ocorre com a formação de dois novos compostos de m/z 284 e m/z 207, em proporções que dependem das temperaturas do pirolisador. Os resultados de DTA mostraram não haver interação da celulose com a sinvastatina no processo de fusão do fármaco. O dados termogravimétrico mostraram alteração na estabilidade térmica da sinvastatina nas misturas binárias com diferentes celuloses. Foi demonstrado também diferença entre as diferentes misturas. A ordem de estabilidade térmica para as amostras estudadas foi SV > SVMCB102 ≥ SVMCB102 ≥ SVMCB101 > SVMCR101. Os dados de dissolução intrínseca analisados pelo fator de diferença (F1) e fator de semelhança (F2) mostraram não haver diferença entre os perfis de dissolução intrínseca dos diferentes lotes de sinvastatina. Os perfis de dissolução dos preformulados, analisados pelo mesmo modelo, demonstraram haver diferença entre os perfis de dissolução quando utilizados diferentes tipos de celulose, porém não houve diferença quando utilizado o mesmo tipo de celulose de difentes fabricantes

As intoxicações letais, via de regra, estão comumente relacionadas com a área médico-legal; alguns agentes tóxicos ocupam lugar de destaque como os principais responsáveis pela ocorrência desses óbitos. Em medicina legal, tanto humana quanto animal, o grande desafio enfrentado é a elucidação da causa mortis e do tempo da ocorrência da morte quando os cadáveres são encontrados, indicando possível exposição aos agentes tóxicos, os quais são adicionados intencionalmente, na maior parte das vezes, com a finalidade de causar danos irreversíveis à vítima. No último relatório do Sistema Nacional de Informações Tóxico-Farmacológicas (SINITOX), no ano de 2012, foram relatadas no Brasil 102.854 intoxicações envolvendo seres humanos e animais, sendo que desse total 1.199 (1,17%) intoxicações foram relatadas em animais. Dentre os principais agentes responsáveis por intoxicação, tanto em seres humanos, como em animais, estão os praguicidas e, em particular, os nticolinesterásicos, sendo importante causa de óbitos intencionais e não intencionais em animais. Métodos de análises toxicológicas envolvendo intoxicações em seres humanos são amplamente estudados e divulgados, o que é menos usual na medicina veterinária legal. Portanto, a existência de laboratórios que atendam as legislações relacionadas as análises toxicológicas forenses, bem como a pesquisa das características da forma de apresentação e do potencial toxicológico dos anticolinesterásicos e o desenvolvimento e validação de técnicas analíticas mais sofisticadas se fazem necessária e contribuirão para os avanços nesse aspecto forense da toxicologia veterinária. Assim, o presente trabalho foi distribuído em quatro capítulos distintos. No primeiro capítulo discute-se o recebimento de amostras e um modelo de formulário de Requisição de Análise Toxicológica num laboratório veterinário de análises toxicológicas que recebe amostras biológicas de interesse forense. O segundo capítulo apresenta a possibilidade de utilização de uma técnica enzimática com a finalidade de avaliar o potencial de inibição dos praguicidas anticolinesterásicos; o método se mostrou eficiente para avaliar a inibição da atividade da acetilcolinesterase (AChE) causada pelo aldicarbe e pelo seu metabólito, o aldicarbe-sulfona. O terceiro capítulo trata-se do teste de dissolução in vitro da forma acabada do grânulo comercial do praguicida aldicarbe (Temik 150®), a fim de avaliar a cinética de liberação do princípio ativo tóxico, bem como a cinética de formação dos seus principais metabólitos ativos, considerando que cães e gatos encontrados mortos com suspeita de intoxicação exógena apresentam chumbinho no conteúdo estomacal. O perfil de dissolução dos grânulos do Temik 150® em meio ácido foi capaz mostrar a presença in vitro dos metabólitos aldicarbe-sulfóxido e o aldicarbe-sulfona, o que não ocorre quando apenas o princípio ativo passou pelo mesmo perfil de dissolução, mostrando que essa forma disponível no comércio contribui para a toxicidade deste praguicida. O quarto capítulo apresenta o desenvolvimento de um método para determinação de praguicidas anticolinesterásicos, bem como os seus produtos biotransformados em diversas matrizes biológicas, baseada em cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) com detecção por arranjo de diodos (DAD). Foi, então, desenvolvido e validado um método de extração e identificação de praguicidas anticolinesterásicos em matrizes biológicas, cujas figuras de mérito atendem a RDC 27 de 2012 da ANVISA (Brasil, 2012). O método permitiu a extração e identificação de aldicarbe e seus metabólitos (aldicarbe-sulfóxido e aldicarbe-sulfona), carbofurano e seu metabólito (3-OH carbofurano), forato e seu metabólito (forato-sulfóxido) e aldicarbe. Esse método foi aplicado em amostras reais encaminhadas ao Laboratório de Diagnóstico Toxicológico (LADTOX) e se mostrou eficiente para identificação de aldicarbe / Lethal poisonings, as a rule, are commonly related to the forensic area; some toxic agents are commonly found as the main agent responsible for these deaths. In forensic medicine, both human and animal, the major challenge faced is the elucidation of cause of death and the time elapsed when the bodies are found, indicating possible exposure to toxic agents, which are intentionally added, most of the times in order to cause irreversible damage to the victim. In the latest report of the Toxic-Pharmacologic National Information System (SINITOX) in the year 2012, 102 854 poisonings involving humans and animals were reported in Brazil, and of this total 1,199 (1.17%) poisonings have been reported in animals. Among the main agents responsible for toxicity, both in humans and in animals, pesticides are common and, in particular, cholinesterase inhibitors, which is important because of intentional and unintentional deaths in animals. Methods of toxicological analyzes involving poisoning in humans are widely studied and published, but less so in legal veterinary medicine. Therefore, the existence of laboratories that meet the legislation related to forensic toxicological analysis and research of the characteristics of the presentation and toxicological potential of cholinesterase inhibitors and the development and validation of more sophisticated analytical techniques are necessary and can contribute to advances in the forensic aspect of veterinary toxicology. Thus, this work was distributed into four distinct chapters. The first chapter discusses the receipt of samples and a Request Form template for Toxicological analysis in a Toxicological analysis veterinary laboratory that receives biological samples of forensic interest. The second section presents the possibility of using an enzymatic technique in order to assess the potential inhibition of cholinesterase inhibitors pesticides; the method was efficient to evaluate the inhibition of the activity of acetylcholinesterase (AChE) caused by aldicarb and its metabolite, aldicarb sulfone. The third chapter it is the in vitro dissolution test of the finished form of commercial bead pesticide aldicarb (Temik 150®) in order to assess the kinetics of release of toxic active ingredient, as well as the formation kinetics of its main metabolites assets, whereas dogs and cats found dead with suspected exogenous intoxication present \"pellets\" in the stomach contents. The dissolution profile of the Temik 150® beads in acid was able to show the presence of in vitro metabolites aldicarb sulfoxide and aldicarb sulfone, which does not occur when only the active ingredient went through the same dissolution profile, showing that this market-available form contributes to the toxicity of this pesticide. The fourth chapter presents the development of a method for determining cholinesterase inhibitors pesticides, as well as their biotransformation products in various biological matrices, based on high-performance liquid chromatography (HPLC) with diode array detection (DAD).Then, a method of extraction and identification of anticholinesterase pesticides in biological matrices was developed and validated, meeting current standards RDC 27, 2012 ANVISA (Brazil, 2012). The method allowed the extraction and identification of aldicarb and its metabolites (aldicarb sulfoxide and aldicarb sulfone), carbofuran and its metabolite (3-OH carbofuran), phorate and its metabolite (phorate sulfoxide) and aldicarb. This method was applied to real samples sent to the Toxicology Laboratory Diagnostics (LADTOX) and was efficient in aldicarb identification

As intoxicações letais, via de regra, estão comumente relacionadas com a área médico-legal; alguns agentes tóxicos ocupam lugar de destaque como os principais responsáveis pela ocorrência desses óbitos. Em medicina legal, tanto humana quanto animal, o grande desafio enfrentado é a elucidação da causa mortis e do tempo da ocorrência da morte quando os cadáveres são encontrados, indicando possível exposição aos agentes tóxicos, os quais são adicionados intencionalmente, na maior parte das vezes, com a finalidade de causar danos irreversíveis à vítima. No último relatório do Sistema Nacional de Informações Tóxico-Farmacológicas (SINITOX), no ano de 2012, foram relatadas no Brasil 102.854 intoxicações envolvendo seres humanos e animais, sendo que desse total 1.199 (1,17%) intoxicações foram relatadas em animais. Dentre os principais agentes responsáveis por intoxicação, tanto em seres humanos, como em animais, estão os praguicidas e, em particular, os nticolinesterásicos, sendo importante causa de óbitos intencionais e não intencionais em animais. Métodos de análises toxicológicas envolvendo intoxicações em seres humanos são amplamente estudados e divulgados, o que é menos usual na medicina veterinária legal. Portanto, a existência de laboratórios que atendam as legislações relacionadas as análises toxicológicas forenses, bem como a pesquisa das características da forma de apresentação e do potencial toxicológico dos anticolinesterásicos e o desenvolvimento e validação de técnicas analíticas mais sofisticadas se fazem necessária e contribuirão para os avanços nesse aspecto forense da toxicologia veterinária. Assim, o presente trabalho foi distribuído em quatro capítulos distintos. No primeiro capítulo discute-se o recebimento de amostras e um modelo de formulário de Requisição de Análise Toxicológica num laboratório veterinário de análises toxicológicas que recebe amostras biológicas de interesse forense. O segundo capítulo apresenta a possibilidade de utilização de uma técnica enzimática com a finalidade de avaliar o potencial de inibição dos praguicidas anticolinesterásicos; o método se mostrou eficiente para avaliar a inibição da atividade da acetilcolinesterase (AChE) causada pelo aldicarbe e pelo seu metabólito, o aldicarbe-sulfona. O terceiro capítulo trata-se do teste de dissolução in vitro da forma acabada do grânulo comercial do praguicida aldicarbe (Temik 150®), a fim de avaliar a cinética de liberação do princípio ativo tóxico, bem como a cinética de formação dos seus principais metabólitos ativos, considerando que cães e gatos encontrados mortos com suspeita de intoxicação exógena apresentam chumbinho no conteúdo estomacal. O perfil de dissolução dos grânulos do Temik 150® em meio ácido foi capaz mostrar a presença in vitro dos metabólitos aldicarbe-sulfóxido e o aldicarbe-sulfona, o que não ocorre quando apenas o princípio ativo passou pelo mesmo perfil de dissolução, mostrando que essa forma disponível no comércio contribui para a toxicidade deste praguicida. O quarto capítulo apresenta o desenvolvimento de um método para determinação de praguicidas anticolinesterásicos, bem como os seus produtos biotransformados em diversas matrizes biológicas, baseada em cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) com detecção por arranjo de diodos (DAD). Foi, então, desenvolvido e validado um método de extração e identificação de praguicidas anticolinesterásicos em matrizes biológicas, cujas figuras de mérito atendem a RDC 27 de 2012 da ANVISA (Brasil, 2012). O método permitiu a extração e identificação de aldicarbe e seus metabólitos (aldicarbe-sulfóxido e aldicarbe-sulfona), carbofurano e seu metabólito (3-OH carbofurano), forato e seu metabólito (forato-sulfóxido) e aldicarbe. Esse método foi aplicado em amostras reais encaminhadas ao Laboratório de Diagnóstico Toxicológico (LADTOX) e se mostrou eficiente para identificação de aldicarbe / Lethal poisonings, as a rule, are commonly related to the forensic area; some toxic agents are commonly found as the main agent responsible for these deaths. In forensic medicine, both human and animal, the major challenge faced is the elucidation of cause of death and the time elapsed when the bodies are found, indicating possible exposure to toxic agents, which are intentionally added, most of the times in order to cause irreversible damage to the victim. In the latest report of the Toxic-Pharmacologic National Information System (SINITOX) in the year 2012, 102 854 poisonings involving humans and animals were reported in Brazil, and of this total 1,199 (1.17%) poisonings have been reported in animals. Among the main agents responsible for toxicity, both in humans and in animals, pesticides are common and, in particular, cholinesterase inhibitors, which is important because of intentional and unintentional deaths in animals. Methods of toxicological analyzes involving poisoning in humans are widely studied and published, but less so in legal veterinary medicine. Therefore, the existence of laboratories that meet the legislation related to forensic toxicological analysis and research of the characteristics of the presentation and toxicological potential of cholinesterase inhibitors and the development and validation of more sophisticated analytical techniques are necessary and can contribute to advances in the forensic aspect of veterinary toxicology. Thus, this work was distributed into four distinct chapters. The first chapter discusses the receipt of samples and a Request Form template for Toxicological analysis in a Toxicological analysis veterinary laboratory that receives biological samples of forensic interest. The second section presents the possibility of using an enzymatic technique in order to assess the potential inhibition of cholinesterase inhibitors pesticides; the method was efficient to evaluate the inhibition of the activity of acetylcholinesterase (AChE) caused by aldicarb and its metabolite, aldicarb sulfone. The third chapter it is the in vitro dissolution test of the finished form of commercial bead pesticide aldicarb (Temik 150®) in order to assess the kinetics of release of toxic active ingredient, as well as the formation kinetics of its main metabolites assets, whereas dogs and cats found dead with suspected exogenous intoxication present \"pellets\" in the stomach contents. The dissolution profile of the Temik 150® beads in acid was able to show the presence of in vitro metabolites aldicarb sulfoxide and aldicarb sulfone, which does not occur when only the active ingredient went through the same dissolution profile, showing that this market-available form contributes to the toxicity of this pesticide. The fourth chapter presents the development of a method for determining cholinesterase inhibitors pesticides, as well as their biotransformation products in various biological matrices, based on high-performance liquid chromatography (HPLC) with diode array detection (DAD).Then, a method of extraction and identification of anticholinesterase pesticides in biological matrices was developed and validated, meeting current standards RDC 27, 2012 ANVISA (Brazil, 2012). The method allowed the extraction and identification of aldicarb and its metabolites (aldicarb sulfoxide and aldicarb sulfone), carbofuran and its metabolite (3-OH carbofuran), phorate and its metabolite (phorate sulfoxide) and aldicarb. This method was applied to real samples sent to the Toxicology Laboratory Diagnostics (LADTOX) and was efficient in aldicarb identification

Submitted by Marilene Donadel (marilene.donadel@unioeste.br) on 2019-02-06T18:22:36Z No. of bitstreams: 1 Leonardo_Megliorini_2018.pdf: 2265228 bytes, checksum: 5bec59af67778babe3b2590c1a6bf0f2 (MD5) / Made available in DSpace on 2019-02-06T18:22:36Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Leonardo_Megliorini_2018.pdf: 2265228 bytes, checksum: 5bec59af67778babe3b2590c1a6bf0f2 (MD5) Previous issue date: 2018-07-27 / Nitrofurazone is a drug used to treat burns and skin transplants. The drug product is salled in cream and solution form. The ecovio® polymer is composed of poly(lactic acid) / poly(butylene adipate co-teraphtalate) and is biocompatible. In this work a film with the combination of ecovio® and nitrofurazone was produced by the electrospinning technique forming nanofibers. Two films were produced. The first was produced with dimethylformamide / tetrahydrofuran (15:85 v / v) and was capable of releasing 100% of the nitrofurazone reproducibly in the dissolution profile test evaluated for 300 minutes. The second film was produced with dimethylformamide/chloroform (15:85 v/v) and released about 90% of the nitrofurazone. But did not show reproducible results in the same range. Physicalchemical analyzes lead to the conclusion that the interaction of nitrofurazone with the polymer occurs mainly among the more polar groups. The dissolution test was performed following pharmacopoeial parameters. The quantitation of the released nitrofurazone was performed by UV-Vis spectrophotometry at 375 nm. The method used was validated and proved to be adequate, showing linearity in range 0.25 - 12.50 mg.L-1 with correlation coefficient 0.9999, high precision with relative standard deviation ≤ 1.6%, accuracy 98.9 - 100.4%, selectivity and limit of quantification 0.4 mg.L-1. / A nitrofurazona é um fármaco utilizado no tratamento de queimaduras e em transplantes de pele. O medicamento é comercializado na forma de pomada e solução. O polímero ecovio® é composto de poli(ácido lático)/poli(butileno adipato coteraftalato) e é biocompatível. Neste trabalho foi produzido um filme com a combinação de ecovio® e nitrofurazona pela técnica de eletrofiação formando nanofibras. Dois filmes foram produzidos. O primeiro foi produzido com dimetilformamida/tetrahidrofurano (15:85 v/v) e foi capaz de liberar 100% da nitrofurazona de forma reprodutível no teste de perfil de dissolução avaliado por 300 minutos. O segundo filme foi produzido com dimetilformamida/clorofórmio (15:85 v/v) e liberou cerca de 90% da nitrofurazona, mas não apresentou resultados reprodutíveis no mesmo intervalo. Análises físico-químicas levam à conclusão de que a interação da nitrofurazona com o polímero ocorre principalmente entre os grupamentos mais polares. O teste de dissolução foi realizado seguindo parâmetros farmacopeicos. A quantificação da nitrofurazona liberada foi realizada por espectrofotometria na região do UV-Vis em 375 nm. O método utilizado foi validado e comprovou-se estatisticamente que é adequado, apresentando linearidade no intervalo de 0,25 a 12,50 mg.L-1 com coeficiente de correlação de 0,9999, precisão elevada com desvio padrão relativo ≤ 1,6%, exatidão de 98,9 a 100,4%, seletividade e limite de quantificação de 0,4 mg.L-1.

The aim of the present study was to evaluate the stability of the active principal ingredient of carvedilol, and the release of the drug in vitro, through studies of dissolution. In the stability study were used hydrolytic conditions of stress (in the acid, neutral and basic), oxidative (with hydrogen peroxide) and photolytic (under ultraviolet light). Later, assessed to the kinetics of degradation under different conditions by the liquid chromatography (LC) method. The liquid chromatography coupled with mass spectrometry (LC-MS/MS) method was developed and validated to indicate the molecular mass of formed compounds. The sample tablets containing carvedilol were subjected to accelerated study of stability under conditions of controlled temperature and relative humidity (40 °C ± 2 °C e 75% ± 5 %, respectively) for six months and then evaluated by LC-MS/MS and ultraviolet spectrophotometry methods. In order to assess the in vitro release of the drug, the conditions to be used in the dissolution test were tested during development and then optimized during validation. Physico-chemical tests such as identification, weight variation, hardness, friability, assay, content uniformity, time of disintegration and dissolution were evaluated to check the possible replacement between samples of tablets containing carvedilol available on the market. / O presente trabalho buscou avaliar a estabilidade da matéria-prima de carvedilol, bem como a liberação do fármaco in vitro, através de estudos de dissolução. No estudo de estabilidade foram utilizadas condições de estresse hidrolítico (em meio ácido, básico e neutro), oxidativo (com peróxido de hidrogênio) e fotolítico (sob luz ultravioleta), as quais foram avaliadas por cromatografia líquida (CL). Posteriormente, avaliou-se a cinética de degradação sob condições básica e oxidativa, onde se verificou maior degradação. O método por cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massas (CL-EM/EM) foi desenvolvido e validado. As amostras de comprimidos contendo carvedilol foram submetidas a estudo de estabilidade acelerada sob condições controladas de temperatura e umidade relativa (40 °C ± 2 °C e 75% ± 5%, respectivamente) por seis meses e posteriormente avaliadas por CL-EM/EM e por espectrofotometria no ultravioleta (UV). Na avaliação da liberação do fármaco in vitro, as condições a serem utilizadas no teste de dissolução foram testadas durante o desenvolvimento e posteriormente otimizadas durante a validação. Testes físico-químicos como identificação, peso médio, dureza, friabilidade, doseamento, uniformidade de conteúdo, tempo de desintegração e dissolução foram avaliados para verificar a intercambialidade farmacêutica entre amostras de comprimidos contendo carvedilol disponíveis no mercado.

Submitted by Marlene Santos (marlene.bc.ufg@gmail.com) on 2016-08-09T19:14:53Z No. of bitstreams: 2 Dissertação - Mariana Cristina de Morais Rodrigues - 2016.pdf: 1662967 bytes, checksum: 21eacb29fa5e6184be947945ff9816a4 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2016-08-10T11:28:58Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Dissertação - Mariana Cristina de Morais Rodrigues - 2016.pdf: 1662967 bytes, checksum: 21eacb29fa5e6184be947945ff9816a4 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Made available in DSpace on 2016-08-10T11:28:58Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertação - Mariana Cristina de Morais Rodrigues - 2016.pdf: 1662967 bytes, checksum: 21eacb29fa5e6184be947945ff9816a4 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Previous issue date: 2016-03-21 / Conselho Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq / Brosimum gaudichaudii Trécul. from the Moraceae family is traditionally used as a therapeutic resource to treat leukoderma. The roots are the plant’s part that contain the highest concentration of photosensitizing substances, important against leukoderma, among them psoralen and bergapten that belong to the secondary metabolite class named linear furanocoumarins. By definition, phytotherapic is the product obtained exclusively from active vegetal raw material with prophylactic, curative or palliative purpose. They characteristically do not include isolated or highly purified substances in their composition from any source, or are associated with other extracts. One of the main challenges in producing phytotherapic medicine is the complex composition of the medicinal plant that depends on climatic and geographic factors, and cultivation, drying and storage conditions. The objective of this work was to obtain solid pharmaceutical forms containing extract standardized in psoralen and bergapten of B. gaudichaudii, as well as the analyses of these pharmaceutical forms following all the parameters stated by the Normative instruction no 04 of 2014. Chapter 1 is about the vegetal drug characterization and posterior production and standardization of the liquid extract, the analytical method was co-validated by High Efficiency Liquid Chromatography (CLAE) to determine the markers levels in the liquid extract, according to ANVISA norms. The method presented to be selective, linear, precise and exact. The liquid extract was standardized in total furanocoumarins expressed in psoralen and bergapten, and the level was 0.20% (m/v) (20.81 μg/mL of psoralen and bergapten). Chapter 2 describes the development of coated pellets containing the liquid standardized extract, having an average diameter of 0.75±0.08 mm and sphericity of 0.98±0.09. The acquired pellets were encapsulated in hard gelatinous capsules (500 mg of pellets per capsule), the average level of total furanocoumarins per capsule was 641.41 μg. Tablets containing the coated pellets were produced, and it was possible to keep the pellets whole, even after the compression force of 0.5 ton was applied on them. The tablets were tested according to the analyses recommended by the Brazilian Pharmacopeia and presented a total furanocoumarin level of 587.6 μg per tablet. The analytical methodology was co-validated for the quantification of psoralen and bergapten in the coated pellets and the tablets containing them. Chapter 3 describes the obtainment and standardization of the soft extract from B.gaudichaudii and the development of tablets containing the soft extract. The soft extract was characterized according the pharmacopeia tests, and there were 82.02% (m/m) of dry residue, and the total furanocoumarin levels expressed in psoralen and bergapten was 2.93% (m/v) (58.8 μg/g of psoralen and bergapten). Three different formulations of tablets containing soft standardized extract were acquired by humid rout previous granulation. In each formulation the diluents, microcrystalline cellulose (MCC) and starch proportion were variated. The compression was done in a hydraulic press and the process was controlled to establish the compression conditions. The analytical methodology was co-validated to quantify the total furanocoumarins in the tablets and the level were 16,800 μg per tablet. / Brosimum gaudichaudii Trécul. pertencente a família Moraceae é tradicionalmente utilizada como recurso terapêutico para o tratamento de leucodermias .A raiz desta planta é a parte que contém maior concentração de substâncias fotossensibilizantes importantes contra leucodermias, dentre elas o psoraleno e o bergapteno que pertencem à classe de metabólitos secundários denominados furanocumarinas lineares. Por definição, fitoterápico é o produto obtido exclusivamente de matéria prima ativa vegetal com propósito profilático, curativo ou paliativo. Caracterizam-se por não incluir na sua composição substâncias ativas isoladas ou altamente purificadas, de qualquer origem, nem as associações dessas com outros extratos. Um dos principais desafios na produção de um medicamento fitoterápico é a complexidade da composição da planta medicinal, que depende de fatores climátios, geográficos, condições de cultivo, secagem e armazenamento. O presente trabalho teve como objetivo a obtenção de formas farmacêuticas sólidas contendo o extrato padronizado em psoraleno e bergapteno de B. gaudichaudiii, bem como a análise destas formas farmacêuticas seguindo todos os parâmetros exigidos pela Instrução normativa n° 04 de 2014. O capítulo 1 trata da caracterização da droga vegetal e posteriormente a obtenção e padronização do extrato líquido, covalidou-se o método analítico por Cromatografia a Líquido de Alta Eficiência (CLAE) para determinação dos teores dos marcadores no extrato líquido, segundo as normas da ANVISA. O método mostrou-se seletivo, linear, preciso e exato. O extrato líquido foi padronizado em furanocumarinas totais expressas em psoraleno e bergapteno, e obteve-se o teor de 0,20% (m/v) (20,81 μg/mL de psoraleno e bergapteno). O capítulo 2 descreve o desenvolvimento de pellets revestidos contendo o extrato líquido padronizado obtido, tendo um diâmetro médio 0,75+0,08 mm e esfericidade 0,98+0,09. Encapsulou-se os pellets obtidos em cápsulas gelatinosas duras (500mg de pellets por cápsula), o teor médio de furanocumarinas totais por cápsula foi 641,41μg. Obteve-se comprimidos contendo pellets revestidos e foi possível manter os pellets íntegros mesmo após aplicada à força de compressão de 0,5 ton nos mesmos. Os comprimidos foram analisados segundo os testes preconizados pela Farmacopeia Brasileira e apresentaram um teor de furanocumarinas totais de 587,6μg por comprimido. A metodologia analítica foi covalidada para quantificação do psoraleno e bergapteno tanto nos pellets revestidos como nos comprimidos contendo pellets. O capítulo 3 descreve a obtenção e padronização do extrato mole de B.gaudichaudii e o desenvolvimento de comprimidos contendo o extrato mole obtido. O extrato mole foi caracterizado segundo os testes farmacopeicos e obteve 82,02% (m/m) de teor de sólidos, e o teor de furanocumarinas totais expressas em psoraleno e bergapteno que foi 2,93% (m/v) (58,8 μg/g de psoraleno e bergapteno). Obtiveram-se três diferentes formulações de comprimidos por previa granulação por via úmida, contendo o extrato mole padronizado. Em cada formulação variou-se a proporção dos diluentes celulose microcristalina (MCC) e amido. A compressão foi feita por meio de uma prensa hidráulica e efetuou-se o controle do processo para o estabelecimento das condições de compressão. A metodologia analítica foi covalidada para quantificação de furanocumarinas totais nos comprimidos obtidos, e a concentração de furanocumarinas totais para cada comprimido foi 16800 μg por comprimido.

Made available in DSpace on 2016-03-04T13:55:11Z (GMT). No. of bitstreams: 2 6.pdf: 5451306 bytes, checksum: 8e6c41055d0d4b7e199d2953a031020b (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2014 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Fármacos/Farmanguinhos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. / A olanzapina é um fármaco antipsicótico de segunda geração indicada no tratamento da esquizofrenia e do transtorno bipolar. O fármaco pode ser cristalizado em mais de 25 formas diferentes: três anidras (I, II e III), três polimorfos diidratados (B, D e E), um hidrato maior, além de inúmeros solvatos. A olanzapina é uma base fraca, com solubilidade dependente de pH, sendo solúvel em soluções ácidas e pouco solúvel em meio básico. O fármaco pertence à classe II do Sistema de Classificação Biofarmacêutica. Em função de suas características de cristalinidade e solubilidade, lotes de olanzapina de três fabricantes diferentes foram caracterizados quanto às suas propriedades físico-químicas, com o objetivo de subsidiar o desenvolvimento de um medicamento similar de comprimidos revestidos de olanzapina. Além dos ensaios previstos na monografia da matéria-prima na Farmacopéia Americana (USP, 2013), as amostras foram analisadas por difração de raios X, espectroscopia no infravermelho, análise térmica, microscopia, difração de LASER e estudos de solubilidade e dissolução. Os resultados obtidos indicam que as amostras avaliadas são compostas de misturas dos polimorfos anidros I e II da olanzapina. Os lotes também apresentaram diferentes distribuições de tamanho de partículas. No entanto, as diferenças na granulometria e cristalinidade não corresponderam a diferenças significativas na solubilidade e dissolução das amostras em diferentes meios com pH na faixa fisiológica. A partir dos resultados dos estudos de pré-formulação, foram propostas formulações por compressão direta para o medicamento olanzapina comprimidos revestidos na concentração de 10 mg. As formulações foram avaliadas quanto à conformidade com os ensaios previstos em compêndios oficiais e quanto à similaridade dos perfis de dissolução in vitro com os perfis obtidos para o medicamento referência no mercado nacional. Os resultados obtidos demonstram a equivalência das formulações testadas com as amostras dos diferentes fabricantes em relação ao medicamento referência, nos meios de dissolução com pH entre 1,2 a 6,8. / Olanzapine is a second generation antipsychotic drug indicated for the treatment of schizophrenia and bipolar disorder. The drug crystallizes in more than 25 different forms: three anhydrates (I, II and III ), three polymorphic dihydrates (B, D , and E), a higher hydrate and numerous solvates . Olanzapine is a weak base with pH dependent solubility and is soluble in acidic solutions and slightly soluble in basic medium. The drug belongs to the class II of the Biopharmaceutical Classification System. Due to its characteristics of crystallinity and solubility, three lots of olanzapine from different manufacturers were evaluated according to their physicochemical properties, with the aim of supporting the development of similar drug olanzapine coated tablets. In addition to the tests described in the monograph of raw material in the United States Pharmacopoeia (USP, 2013), the samples were analyzed by X ray diffraction, infrared spectroscopy, thermal analysis, microscopy, LASER diffraction and solubility and dissolution studies. The results indicate the samples tested are composed of mixtures of the anhydrous polymorphs I and II of olanzapine. The lots also had different particle size distributions. However, differences in crystallinity and particle size does not correspond to differences in the solubility and dissolution of the samples in different media in the physiological pH range. Considering the results of the preformulation studies, direct compression formulation for coated tablets of olanzapine 10 mg were proposed. The formulations were evaluated for compliance with the tests described in official compendia and the similarity of the in vitro dissolution profiles with the profiles obtained for the reference product in the Brazilian Market. The results obtained demonstrate the equivalence of the formulations tested with samples from different manufacturers in relation to the reference drug in dissolution media with pH between 1.2 to 6.8.

Made available in DSpace on 2016-07-01T11:59:26Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) 1.pdf: 7298045 bytes, checksum: 81f5fe7a39c309b83b7b15679d38d8b6 (MD5) Previous issue date: 2014 / Made available in DSpace on 2016-07-21T14:39:33Z (GMT). No. of bitstreams: 2 1.pdf: 7298045 bytes, checksum: 81f5fe7a39c309b83b7b15679d38d8b6 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2014 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Fármacos/Farmanguinhos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. / A Etionamida (ETA) é um fármaco usado no tratamento da tuberculose pulmonar e extrapulmonar, junto com outros tuberculostáticos, nos casos de falência de tratamentos, resistência ou intolerância a outros fármacos, ou abandono de tratamento. A ETA está descrita na literatura como praticamente insolúvel em água e possui rápida absorção por via oral, o que sugere ser um fármaco de classe II do sistema de classificação biofarmacêutica (SCB), ou seja, baixa solubilidade e alta permeabilidade. Para estes fármacos, é importante o conhecimento dos fatores físicos que influenciam na sua dissolução a partir do produto final, além de se investigar condições para ensaios de perfis de dissolução que possam discriminá-los, isoladamente ou em formulações, com o objetivo de se obter um produto final elegível para um estudo de bioequivalência frente ao medicamento de referência. Foi realizado estudo de solubilidade em HCl 0,1 N, tampão acetato pH 4,5 e tampão fosfato pH 6,8, com amostra de ETA obtida no mercado. Estes estudos demonstraram que a ETA possui alta solubilidade em HCl 0,1 N e baixa solubilidade em tampão acetato pH 4,5 e tampão fosfato pH 6,8, considerando-se o critério de solubilidade do SCB, sugerindo que estes últimos meios seriam mais discriminativos para estudos de perfil de dissolução. O tamanho de partícula da ETA foi reduzido utilizando-se os processos de moagem (ETA-MOÍDA) e micronização (ETA-MICRO). As amostras de ETA, ETA-MOÍDA e ETA-MICRO, foram avaliadas quanto suas características de dissolução (molhabilidade, dispersão e intrínseca), físicas (distribuição granulométrica, microscopia, fluidez, DSC, TGA, DRXP, FTIR e FTNIR) e físico-químicas (teor, pH, umidade e substâncias relacionadas), além de serem utilizadas em formulações de núcleos de comprimidos revestidos produzidos pelos processos de compressão direta e granulação úmida. Os processos de moagem e micronização impactaram em alterações na distribuição granulométrica, morfologia dos cristais, fluidez e dissolução da ETA, porém não resultaram em alterações físico-químicas e de arranjo cristalino interno (polimofismo). As formulações fabricadas por granulação úmida apresentaram melhores características de fluidez, quando comparados os valores do índice de compressibilidade, razão de Hausner e fluxo por orifícios. Entretanto, as formulações fabricadas por compressão direta não apresentaram variação de peso durante o processo de compressão que indicasse fluidez inapropriada, com exceção daquela que utilizou ETAMICRO. Foram avaliados os perfis de dissolução das formulações frente ao medicamento de referência Trecator®, sendo evidenciado que a condição descrita nos compêndios oficiais, HCl 0,1 N, não foi suficiente para discriminá-las, sendo os perfis de dissolução considerados semelhantes quando calculados os fatores diferença (F1) e semelhança (F2). Quando alterado o meio de dissolução para tampão acetato pH 4,5 e tampão fosfato pH 6,8, foi possível evidenciar diferença entre as formulações, tendo aquelas que utilizaram ETA-MOÍDA maior semelhança frente ao Trecator®. Portanto, pôde-se concluir que para obtenção de formulações futuramente elegíveis a um estudo de bioequivalência, é necessário tamanho de partícula específico para a ETA, sugerindo-se d90 ~ 113,26 µm e d50 ~ 32,32 µm, sendo obtidas duas formulações candidatas a continuidade do desenvolvimento, não finalizado neste trabalho, uma fabricada por compressão direta e outra fabricada por granulação úmida. / The Ethionamide (ETA) is a drug used to treatment of pulmonary and extrapulmonary tuberculosis, together with other antituberculosis drugs in cases of failure of treatment, resistance or intolerance to other drugs, and abandonment of treatment. ETA is described as practically insoluble in water and has rapid oral absorption, which suggests that it a drug class II in the biopharmaceutical classification system (BCS), low solubility and high permeability. For these drugs, it is important to know the physical factors that influence in dissolution from the final product, and investigate conditions for the dissolution profiles that could discriminate them, alone or in formulations, with the goal of obtaining one product eligible for the bioequivalence study, compared to the reference product. Solubility studies were performed in 0.1 N HCl, acetate buffer pH 4.5 and phosphate buffer pH 6.8, with a sample of ETA obtained on the market. These studies have shown that the ETA has a high solubility in 0.1 N HCl and low solubility in acetate buffer pH 4.5 and phosphate buffer pH 6.8, considering the criteria of solubility of BCS, suggesting that these last mediums will be more discriminative for studies of the dissolution profile. The particle size of the ETA was reduced using the process of milling (ETA-MILLED) and micronization (ETA-MICRO). Samples of ETA, ETA-MILLED, and ETA-MICRO were evaluated for their dissolution characteristics (wetting, dispersing dissolution and intrinsic dissolution), physical properties (particle size distribution, microscopy, flow, DSC, TGA, XRPD, FTIR and FTNIR) and physicochemical characteristics (assay, pH, moisture and related substances), besides being used in formulations of cores coated tablets produced by direct compression and wet granulation. The processes of milling and micronization resulted in changes in particle size distribution, crystal morphology, flowability and dissolution of ETA, but did not result in physicochemical and internal crystalline arrangement (polymorphism) changes. The formulations manufactured by wet granulation showed better flow characteristics, when comparing the values of the compressibility index, Hausner ratio and flow through holes. However the formulations manufactured by direct compression did not show weight variation during the compression process to indicate inappropriate flowability, except that they used ETA-MICRO. The dissolution profiles front reference product (Trecator®) were evaluated and shown that the condition described in official compendium, 0.1 N HCl, was not enough to discriminate against them, and the dissolution profiles were similar when calculated factors difference (F1) and similarity (F2), for all formulations. When the dissolution medium was changed (acetate buffer pH 4.5 or phosphate buffer pH 6.8) was possible to identify differences between formulations and those used ETAMILLED resulted in a greater similarity to the front Trecator®. Therefore, we concluded that to obtain future formulations eligible to a bioequivalence study would require specific particle size for the ETA (d90 ~ d50 ~ 113.26 µm and 32.32 µm), and were obtained two formulations candidates to continue the development, one manufactured by direct compression and other manufactured by wet granulation.

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All assays of the analytical method validation were in specifications with LOD and LOQ of 1.3 mg/ml and 4.0 mg/ml of artemisinin, respectively. The partial validations for analyze of tablets, capsules and pellets were within the specifications in selectivity, linearity and repeatability testing. The vegetable drug was percolated and obtained 80% yield artemisinin extraction. Four kilograms of vegetable drugs yielded 2.5 liters of concentrated extract with 1.47% (w/v) of artemisinin and 30.78% (w/w) of dry residue. This was used to produce pellets, tablets and capsules, which contained 8.1 mg, 9.6 mg and 10.0 mg of artemisinin, respectively. All showed determination weight and content uniformity within specifications, demonstrating that the manufacture from the concentrated extract was effective in relation to the desired dosage artemisinin. The tablets showed immediate dissolution at pH 6.8 only. At pH 1.2 disintegrated in 60 minutes, releasing 85.2% of artemisinin against 99.8% of the capsules at 20 min, and 103.3% of pellets at 30 minutes. The dissolution profile of the capsules and pellets showed a very fast immediate dissolution at pH 1.2 and 6.8. Therefore, the dissolution efficiency (DE) of the tablets was lower than that of the capsules and pellets, for both pH values. The value F2 indicated a difference between the profiles of the tablets at different pH values, with the smallest dissolution in pH 1.2. The formulations prepared in this study demonstrated how the concentrate extract of A. annua can be used to manufacture phytomedicines content artemisinin near the expected and other appropriate physico-chemical properties. / A Artemisia annua é originária da China, onde é utilizada há mais de dois mil anos no tratamento de diversas patologias, principalmente malária. O composto químico de principal importância terapêutica é a artemisinina, uma lactona sesquiterpênica que contém um anel endoperóxido, responsável pela potente atividade antimalárica da planta. Apenas um estudo sobre a produção de formas farmacêuticas com extrato de A. annua foi encontrado na literatura e não foram encontrados no mercado fitoterápicos contendo este. Desta forma, o objetivo principal deste trabalho foi a obtenção de extrato concentrado de partes aéreas de A. annua e utilização deste para produção de formas farmacêuticas sólidas. A droga vegetal apresentou teor de artemisinina de 1,15 ± 0,05 %. Todos os ensaios da validação do método analítico ficaram dentro das especificações, com LD e LQ de 1,3 μg/mL e 4,0 μg/mL de artemisinina, respectivamente. As validações parciais para análise dos comprimidos, cápsulas e péletes também ficaram dentro das especificações nos ensaios realizados. A droga vegetal foi percolada e obteve-se rendimento de 80 % na extração de artemisinina. Quatro quilos de droga vegetal deram origem a 2,5 litros de extrato concentrado, com 1,47 % (m/v) de artemisinina e 30,78 % (m/m) de resíduo seco. Este foi utilizado para produzir péletes, cápsulas e comprimidos, que contiveram 8,1 mg, 9,6 mg e 10,0 mg de artemisinina, respectivamente. Todas apresentaram determinação de peso e uniformidade de conteúdo dentro das especificações, demonstrando que sua produção foi eficiente em relação à dosagem de artemisinina almejada. Os comprimidos apresentaram dissolução imediata somente em pH 6,8. Em pH 1,2 desintegraram em 60 min, com liberação de 85,2 % de artemisinina, contra 99,8 % das cápsulas, em 20 min, e 103,3 % e dos péletes, em 30 min. O perfil de dissolução das cápsulas e dos péletes revelou uma dissolução imediata muito rápido em pH 1,2 e 6,8. Logo, a eficiência de dissolução (ED) dos comprimidos foi menor que das cápsulas e dos péletes, em ambos os pH. O valor de F2 indicou diferença entre os perfis dos comprimidos nos diferentes valores de pH, sendo a menor dissolução em pH 1,2. As formulações preparadas neste trabalho demonstraram como o extrato concentrado de A. annua pode ser utilizado na fabricação de fitoterápicos com teor de artemisinina próximo do esperado e demais propriedades físico-químicas adequadas.

O estudo de dissolução in vitro é uma ferramenta importante utilizada para o controle de qualidade lote-a-Iote dos medicamentos, como guia no desenvolvimento de novas formulações e para assegurar a qualidade e performance do produto após certas alterações. O itraconazol é um fármaco com baixa solubilidade em meio aquoso (classe 11), dessa forma, alguns problemas de solubilidade podem ser detectados no ensaio de dissolução. A proposta deste trabalho foi a realização de uma avaliação biofarmacêutica in vitro de cápsulas contendo péletes de itraconazol comercializadas no mercado brasileiro por laboratórios farmacêuticos e farmácias magistrais. O medicamento de referência, registrado com o nome de Sporanox® (Janssen-Cilag), uma formulação genérica, duas formulações similares e quatro formulações magistrais, foram submetidas a ensaios de doseamento, perfil de dissolução, eficiência de dissolução, cinética de dissolução, fator de diferença (f1) e fator de semelhança (f2). Os resultados demonstraram diferenças de liberação entre as formulações sugerindo que as mesmas não são equivalentes ao medicamento de referência. / Dissolution testing is an important tool used as a quality control procedure in pharmaceutical production, as guide in the development of new formulations and to assure the quality and performance of the product after certain modifications. Itraconazol is a poorly water-solubility drug (class 11) and the dissolution studies are very important to detect solubility problems. The purpose of this work was the in vitro biopharmaceutical evaluation of capsules containing Itraconazole pellets manufactured by Brazilian pharmaceutical laboratories and compounding pharmacies. The reference product, registered as Sporanox® (Janssen-Cilag), a generic product, a similar formulation and four compounding formulations were submitted to assay, dissolution profile, dissolution efficiency, dissolution kinetics, difference factor (f1) and similarity factor (f2). The results demonstrated different releases among the formulations suggesting that they are not equivalent to the reference product.