O estudo de dissolução in vitro é uma ferramenta importante utilizada para o controle de qualidade lote-a-Iote dos medicamentos, como guia no desenvolvimento de novas formulações e para assegurar a qualidade e performance do produto após certas alterações. O itraconazol é um fármaco com baixa solubilidade em meio aquoso (classe 11), dessa forma, alguns problemas de solubilidade podem ser detectados no ensaio de dissolução. A proposta deste trabalho foi a realização de uma avaliação biofarmacêutica in vitro de cápsulas contendo péletes de itraconazol comercializadas no mercado brasileiro por laboratórios farmacêuticos e farmácias magistrais. O medicamento de referência, registrado com o nome de Sporanox® (Janssen-Cilag), uma formulação genérica, duas formulações similares e quatro formulações magistrais, foram submetidas a ensaios de doseamento, perfil de dissolução, eficiência de dissolução, cinética de dissolução, fator de diferença (f1) e fator de semelhança (f2). Os resultados demonstraram diferenças de liberação entre as formulações sugerindo que as mesmas não são equivalentes ao medicamento de referência. / Dissolution testing is an important tool used as a quality control procedure in pharmaceutical production, as guide in the development of new formulations and to assure the quality and performance of the product after certain modifications. Itraconazol is a poorly water-solubility drug (class 11) and the dissolution studies are very important to detect solubility problems. The purpose of this work was the in vitro biopharmaceutical evaluation of capsules containing Itraconazole pellets manufactured by Brazilian pharmaceutical laboratories and compounding pharmacies. The reference product, registered as Sporanox® (Janssen-Cilag), a generic product, a similar formulation and four compounding formulations were submitted to assay, dissolution profile, dissolution efficiency, dissolution kinetics, difference factor (f1) and similarity factor (f2). The results demonstrated different releases among the formulations suggesting that they are not equivalent to the reference product.

Made available in DSpace on 2015-08-19T13:52:54Z (GMT). No. of bitstreams: 2 11.pdf: 3707565 bytes, checksum: 12296eaba653f97c49408b84cc04f255 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2013 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Fármacos/Farmanguinhos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. / As formas farmacêuticas sólidas de uso oral, sobretudo os comprimidos, são as mais utilizadas na terapêutica, pois são de fácil administração e apresentam alta produtividade e um custo relativamente baixo, além de proporcionarem ao fármaco um meio mais estável em relação às formas semi-sólidas e líquidas. No entanto, um medicamento na forma sólida pode sofrer alterações devido à ação de vários fatores como umidade, temperatura, luz e oxigênio do ambiente e pelas características do próprio estado sólido da substância ativa e dos excipientes empregados na formulação. A instabilidade de um fármaco, na forma isolada ou em uma formulação, pode alterar vários parâmetros de qualidade como aspecto, teor, dissolução e perfil de dissolução. O perfil de dissolução de um medicamento é um parâmetro de qualidade que deve ser avaliado durante a produção e estabilidade das formas farmacêuticas sólidas orais, pois a alteração do mesmo durante o período de armazenamento pode alterar a quantidade de fármaco disponível para absorção, podendo comprometer a sua biodisponibilidade e eficácia terapêutica. Nesse estudo o perfil de dissolução de comprimidos de prednisona 20mg bioequivalentes do medicamento referencia e de três formulações teste foram avaliadas, ao longo do estudo de estabilidade. Durante o estudo os comprimidos de prednisona e o insumo farmacêutico ativo(IFA) prednisona de dois diferentes fabricantes foram caracterizado quanto às suas propriedades físicas e físico-químicas. O IFA também foi avaliado quanto a sua permeabilidade em células Caco-2. Os dados obtidos foram utilizados para elaborar um estudo de correlação in vitro-in silico-in vivo e desenvolver estudos de predição de biodisponibilidade in silico. Os resultadospermitiram verificar que os perfis de dissolução entre os comprimidos do medicamento referência e dos lotes teste não se mantiveram equivalentes ao longo do estudo. Verificou-se também que ambas as amostras do IFA prednisona tratavam-se na mesma forma cristalina e que essa não sofreu transição durante o estudo, que uma correlação CIVIV não pode ser obtida e que A simulação da biodisponibilidade realizada para a prednisona utilizando o software GastroPlus TM foi bem sucedida comparada os resultados obtidos in vivo. / The solid dosage forms for oral use, especially tablets are the most used in therapy because they are easily adminis tered and have high productivity relatively low cost and to provide a more stable drug to the forms semi-solid net. However, a drug in solid form may change due to the action of various factors such as humidity, temperature, light and oxygen from the envir onment and the characteristics of the solid state of the active substance and the excipients used in the formulation. The instability of a drug, in alone or in a formulation can change various quality parameters such as aspect, content, dissolution and dis solution profile. The dissolution profile of a drug is a quality parameter that must be evaluated during the production and stability of solid oral dosage forms, for the same change during the storage period can change the amount of drug available for absorption, which may compromise the the bioavailability and therapeutic efficacy. In this study the dissolution profile of 20 mg prednisone tablets bioequivalent to the reference product and three test formulations were evaluated throughout the stability testing. During the study,prednisone tablets and the active pharmaceutical ingredient (API) prednisone,two different manufacturers were characterized with respect to their physical properties and physicochemical. The API was also evaluated for their permeability in Caco-2 cells. The data were used to develop a correlation study in vitro-in silico-vivo studies and develop in silico prediction of bioavailability. The results showed that the dissolution profiles of the drug from the tablets and the reference test batches did not remain equal throughout the study. It was also noted that both samples API prednisone treated in the same crystal form and that the transition has not suffered during the study, a correlation IVIVC can’t be obtained and bioavailability of simulation performed for prednisone using software GastroPlus TM was successful compared the results obtained in vivo.

Made available in DSpace on 2016-03-08T13:58:53Z (GMT). No. of bitstreams: 2 13.pdf: 24054067 bytes, checksum: f2cedc51d13f66361d03cd66f3c46b36 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2015 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Fármacos/Farmanguinhos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. / A nimesulida é um fármaco anti-inflamatório não esteroidal (AINE), com seletividade preferencialmente para a COX-2. A nimesulida é um ácido fraco, praticamente insolúvel em água e está classificado como um fármaco de Classe II do Sistema de Classificação Biofarmacêutica. Além disso, apresenta polimorfismo, sendo descrito na literatura o polimorfo I e II, que demonstram algumas diferenças identificadas através da análise térmica, difração de raios X e RMN no estado sólido. Nesse trabalho, amostras do fármaco nimesulida obtidas de diferentes fabricantes, sendo duas amostras micronizadas e uma não micronizada, foram caracterizadas através de análise térmica, técnicas espectroscópicas, análise morfológica, ensaios de fluidez e avaliação biofarmacêutica. Com os resultados obtidos, verificou-se que as amostras são de um mesmo polimorfo, não apresentam boa fluidez e as variações dos tamanhos de partícula influenciam nos ensaios de avaliação biofarmacêutica. O delineamento das formulações e a escolha do processo produtivo foram conduzidos com base nos resultados obtidos nos ensaios de caracterização do fármaco. Os lotes galênicos foram avaliados através da realização de perfis de dissolução utilizando os parâmetros preconizados pela Farmacopeia Brasileira (FB 5, 2010) e comparados com o medicamento de referência Nisulid®. As formulações propostas apresentaram diferentes comportamentos de dissolução, podendo destacar a escolha do tensoativo, do aglutinante e as etapas de adição do tensoativo e desintegrante como fundamentais para a obtenção de resultados mais favoráveis. Foi selecionado o lote galênico que apresentou valores de cedência mais próximos do medicamento de referência e, em seguida, avaliou-se o comportamento em meios de dissolução contendo diferentes concentrações de tensoativo, com o objetivo de verificar se a concentração de 2% (v/v) de polissorbato 80, preconizado pela Farmacopeia Brasileira, estaria superestimando a biodisponibilidade do ativo em condições in vivo. Os resultados obtidos demonstraram que o percentual de tensoativo presente no meio de dissolução impacta diretamente na quantidade de fármaco dissolvida. A formulação selecionada demonstrou resultados promissores para prosseguir com a fabricação dos biolotes e realização do estudo de equivalência farmacêutica. / Nimesulide is a nonsteroidal antiinflammatory drug (NSAID), preferably with selectivity for COX-2. Nimesulide is a weak acid, almost insoluble in water and classified as a Class II drug Biopharmaceutical Classification System. Moreover, the literature has been described polymorph I and II, which show some differences identified by thermal analysis, diffraction X-ray and NMR in the solid state. In this study, drug nimesulide samples were obtained from different manufacturers, two micronized and one non-micronized samples were characterized by thermal analysis, spectroscopic techniques, morphological analysis, flowability and biopharmaceutical evaluation. The results showed that the samples belong to the same polymorph, do not have good flowability and particle size variations affect the biopharmaceutical evaluation tests. The design of the formulations and the choice of the production process were carried out based on the results obtained in the characterization of the drug tests. Pilot batches were evaluated by conducting dissolution profiles using the parameters established by the Brazilian Pharmacopoeia (FB 5, 2010) and compared with the reference Nisulid®. The proposed formulations show different dissolution behavior, and may highlight the choice of the surfactant, binder and adding steps of the surfactant and binding essential for obtaining most favorable results. The closest pilot batch dissolution values of the reference product was selected and then evaluated the behavior of dissolution media containing different concentrations of surfactant, in order to verify if the concentration of 2% (v/v) polysorbate 80, recommended by the Brazilian Pharmacopoeia, would be overestimating the bioavailability of the drug in vivo conditions. The results showed that the percentage of surfactant present in the dissolution medium directly impacts the amount of dissolved drug. The selected formulation demonstrated promising results to proceed with the manufacture of biobatches and the pharmaceutical equivalence study.

Made available in DSpace on 2016-07-01T11:59:27Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) 3.pdf: 9217684 bytes, checksum: c6a2ecaa489f6ad864c3dd0909b2d127 (MD5) Previous issue date: 2016 / Made available in DSpace on 2016-07-21T14:39:30Z (GMT). No. of bitstreams: 2 3.pdf: 9217684 bytes, checksum: c6a2ecaa489f6ad864c3dd0909b2d127 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2016 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Fármacos/Farmanguinhos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. / O efavirenz é um antirretroviral amplamente utilizado no tratamento de HIV, porém este fármaco encontra problemas de biodisponibilidade devido à sua baixa dissolução em meio aquoso. Nanocristais de fármaco são uma forma considerada segura de aumentar a dissolução sem promover uma alteração na molécula. Seu preparo pode ser feito por diferentes técnicas, uma delas é a nanocristalização por antissolvente. Que consiste na precipitação de fármaco a partir de uma fase orgânica, inserindo-a em uma fase aquosa, na qual o fármaco é pouco solúvel. Esta técnica é considerada promissora pois frente a outros tipos de método de preparo tem menor demanda energética, de tempo e custo. O uso de nanocristais preparados por esta técnica é uma alternativa promissora para alcançar o incremento da dissolução. No presente trabalho foram preparados nanocristais de efavirenz testando-se diferentes condições experimentais. Como resultado foram obtidas suspensões que foram levadas então a secagem. O pó obtido foi caracterizado por técnicas de espectroscopia de IV, para identificação da estrutura química; DRX para verificação da cristalinidade e MEV a fim de observar a morfologia das partículas formadas. Também foi realizado ensaio de dissolução por dispersão. Uma vez obtidos os perfis das amostras, foi possível comparar os resultados e realizar alterações necessárias a fim de otimizar uma formulação como alterações nas concentrações de estabilizantes, no grau de saturação do sistema, no método de agitação, dentre outras. Também foi realizado um estudo inicial acerca da estabilidade física das suspensões formadas utilizando técnicas de espalhamento de luz. Por fim, foram encontradas algumas formulações que promoveram grande incremento na dissolução, a que teve melhor desempenho combinava uso de precipitação seguida por moagem em moinho coloidal.A análise da suspensão mostrou controle eficaz do tamanho de partícula, no que diz respeito tanto ao tamanho em escala nanométrica quanto redução na polidispersão das partículas; foi visto por DRX que esta amostra manteve a mesma estrutura cristalina da matériaprima, no IV não foi revelada qualquer reação química entre EFV e estabilizantes. O ensaio de dissolução apresentou incremento significativo do perfil, atingindo 98% de eficiência de dissolução. / Efavirenz is an antiretroviral widely used in the treatment of HIV, but this drug has bioavailability problems due to their low dissolution in an aqueous medium. Drug nanocrystals are considered a safe way to enhance dissolution without causing a change in the molecule. They can be prepared by different techniques, one of which is nanocrystallization by antisolvent. It constitutes in drug precipitation from an organic phase by adding it in an aqueous phase, in which the drug is poorly soluble. This technique is considered promising when compared to other preparation methods due to low energy, time and cost required. The use of nanocrystals prepared by this technique is a promising alternative to achieve a dissolution enhancement. In the present work, we prepared efavirenz nanocrystals by testing different experimental conditions. The obtained suspensions were dried. The powder was characterized by IR spectroscopy techniques for identification of chemical structure, XRD for verifying the crystallinity and SEM in order to observe the morphology of the particles. The dissolution test by dispersion was also conducted. Once obtained the profiles of the samples, it was possible to compare the results and make necessary changes to optimize the formulations such as, changes in stabilizers concentrations, the degree of system saturation and the agitation method, among others. An initial study on the physical stability of the suspensions formed, using light scattering techniques was also carried out. Finally, we found some formulations that promoted large increase in dissolution profile. The one with the best performance combined precipitation followed by grinding in colloid mill. The suspension analysis exhibited effective control of particle size, as regards both the size at the nanometer scale as the reduction in the polydispersity of the particles; XRD showed that the sample maintained the same crystal structure of the raw material; the IV did not revealed any chemical reaction between EFV and stabilizers. The dissolution test presented large enhancement of the profile, reaching 98% dissolution efficiency.

O presente trabalho é composto por 4 capítulos distintos. No primeiro intitulado \"Ciclodextrinas: tecnologia para melhoria da solubilidade de fármacos pouco solúveis\" aborda-se uma revisão das ciclodextrinas e de seus derivados, como também a formação dos complexos de inclusão. No segundo capítulo, \"Obtenção e caracterização de complexos ternários de saquinavir, β-ciclodextrina e polivinilpirrolidona\", foram avaliadas condições que poderiam influenciar na obtenção dos complexos, tais como: tempo de agitação na formação dos complexos, proporção equimolar de fármaco e ciclodextrina, solvente para solubilização do fármaco e porcentagem de polímero hidrossolúvel, concluindo-se que as melhores condições para obtenção dos complexos são 48 horas de agitação, razão equimolar 1:2 e 1:4, água para solubilização do fármaco e acréscimo de1% de polímero ao sistema. O terceiro capítulo, \"Influência do método de secagem na obtenção de complexos ternários de saquinavir\", teve o objetivo de obter e caracterizar complexos ternários de saquinavir, β-ciclodextrina e polivinilpirrolidona pelos métodos de secagem em estufa e liofilização, bem como, comparar a influência dos métodos de obtenção na solubilidade do fármaco, chegando-se ao aumento de 44 vezes da solubilidade do fármaco quando na forma de complexo SAQ:βCD:PVP de proporção equimolar 1:2 obtido por liofilização. O quarto, \"Perfil de dissolução de cápsulas e comprimidos contendo complexos ternários de saquinavir, ciclodextrina e polivinilpirrolidona\", teve o objetivo de comparar o perfil de dissolução de cápsulas de gelatina dura e comprimidos contendo sistemas ternários SAQ:βCD:PVP, obtidos pelos métodos de secagem em estufa e liofilização e o produto referência (Fortovase®). Os resultados indicam que os perfis de dissolução das formas farmacêuticas contendo complexos liofilizados apresentaram melhores resultados de eficiência de dissolução e que as cápsulas liberam mais prontamente o ativo que os comprimidos. / The present study has 4 captions. The first is called \"Cyclodextrins: Technology to improve the solubility of the little soluble drugs\" show a review of the cyclodextrins and its derivates, as well the formations of inclusion complexes. At the second caption, \"Preparation and characterization of the ternary complexes of the saquinavir, &#946-cyclodextrin and polyvinylpyrrolidone\", were evaluated some conditions that could influence in an obtention of the complexes like stirring time at the formation of the complexes, equimolar ratio of the drug and cyclodextrin, solvent for the solubility of the drug and percentage of the hydrosoluble polymer concluding that the best conditions for the formation of the complexes are: 48 hours of the stirring, equimolar ratio 1:2 and 1:4, water to solubilize the drug and addition of 1% of the polymer in the system. The third caption, \"Influence of the drying method at the formation of the ternary complexes of the saquinavir\", had the aim to prepare and characterize ternary complexes of the saquinavir, &#946-cyclodextrin and polyvinylpyrrolidone by the method of drying in equipment and lyophilization, as well to compare the influence of the methods of the obtention at the solubility of the drug, reaching the increasing of 44 times the solubility of the drug when at the form of the ternary inclusion complex (SAQ:βCD:PVP) at the equimolar ratio 1:2 obtained by lyophilization. The fourth and the last caption, \"Dissolution rate of the capsules and tablets of ternary complex of the saquinavir, cyclodextrin and polyvinylpyrrolidone, had the aim to compare the dissolution profile of capsules of the hard gelatine and tablets of ternary complexes SAQ:βCD:PVP obtained by the method of drying in equipment and lyophilization and the reference product (Fortovase®). The results indicate that the dissolution profiles of the pharmaceutical forms of lyophilized complexes show better results of the efficience of the dissolution and that the capsules liberate more efficient the active than the tablets.

O presente trabalho é composto por 4 capítulos distintos. No primeiro intitulado \"Ciclodextrinas: tecnologia para melhoria da solubilidade de fármacos pouco solúveis\" aborda-se uma revisão das ciclodextrinas e de seus derivados, como também a formação dos complexos de inclusão. No segundo capítulo, \"Obtenção e caracterização de complexos ternários de saquinavir, β-ciclodextrina e polivinilpirrolidona\", foram avaliadas condições que poderiam influenciar na obtenção dos complexos, tais como: tempo de agitação na formação dos complexos, proporção equimolar de fármaco e ciclodextrina, solvente para solubilização do fármaco e porcentagem de polímero hidrossolúvel, concluindo-se que as melhores condições para obtenção dos complexos são 48 horas de agitação, razão equimolar 1:2 e 1:4, água para solubilização do fármaco e acréscimo de1% de polímero ao sistema. O terceiro capítulo, \"Influência do método de secagem na obtenção de complexos ternários de saquinavir\", teve o objetivo de obter e caracterizar complexos ternários de saquinavir, β-ciclodextrina e polivinilpirrolidona pelos métodos de secagem em estufa e liofilização, bem como, comparar a influência dos métodos de obtenção na solubilidade do fármaco, chegando-se ao aumento de 44 vezes da solubilidade do fármaco quando na forma de complexo SAQ:βCD:PVP de proporção equimolar 1:2 obtido por liofilização. O quarto, \"Perfil de dissolução de cápsulas e comprimidos contendo complexos ternários de saquinavir, ciclodextrina e polivinilpirrolidona\", teve o objetivo de comparar o perfil de dissolução de cápsulas de gelatina dura e comprimidos contendo sistemas ternários SAQ:βCD:PVP, obtidos pelos métodos de secagem em estufa e liofilização e o produto referência (Fortovase®). Os resultados indicam que os perfis de dissolução das formas farmacêuticas contendo complexos liofilizados apresentaram melhores resultados de eficiência de dissolução e que as cápsulas liberam mais prontamente o ativo que os comprimidos. / The present study has 4 captions. The first is called \"Cyclodextrins: Technology to improve the solubility of the little soluble drugs\" show a review of the cyclodextrins and its derivates, as well the formations of inclusion complexes. At the second caption, \"Preparation and characterization of the ternary complexes of the saquinavir, &#946-cyclodextrin and polyvinylpyrrolidone\", were evaluated some conditions that could influence in an obtention of the complexes like stirring time at the formation of the complexes, equimolar ratio of the drug and cyclodextrin, solvent for the solubility of the drug and percentage of the hydrosoluble polymer concluding that the best conditions for the formation of the complexes are: 48 hours of the stirring, equimolar ratio 1:2 and 1:4, water to solubilize the drug and addition of 1% of the polymer in the system. The third caption, \"Influence of the drying method at the formation of the ternary complexes of the saquinavir\", had the aim to prepare and characterize ternary complexes of the saquinavir, &#946-cyclodextrin and polyvinylpyrrolidone by the method of drying in equipment and lyophilization, as well to compare the influence of the methods of the obtention at the solubility of the drug, reaching the increasing of 44 times the solubility of the drug when at the form of the ternary inclusion complex (SAQ:βCD:PVP) at the equimolar ratio 1:2 obtained by lyophilization. The fourth and the last caption, \"Dissolution rate of the capsules and tablets of ternary complex of the saquinavir, cyclodextrin and polyvinylpyrrolidone, had the aim to compare the dissolution profile of capsules of the hard gelatine and tablets of ternary complexes SAQ:βCD:PVP obtained by the method of drying in equipment and lyophilization and the reference product (Fortovase®). The results indicate that the dissolution profiles of the pharmaceutical forms of lyophilized complexes show better results of the efficience of the dissolution and that the capsules liberate more efficient the active than the tablets.