A research report submitted to the faculty of health science, University of the Witwatersrand, Johannesburg, in partial fulfillment of the requirements for the degree of MSC MED pharmaceutical affairs / MT2017

Submitted by Alice Araujo (alice.caraujo@ufpe.br) on 2017-12-26T19:08:37Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) TESE_Zenia LAVRA_PPGCF_Cotutela_2016.pdf: 8396745 bytes, checksum: b44da433fde7220507a80802ec7efa65 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-12-26T19:08:37Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) TESE_Zenia LAVRA_PPGCF_Cotutela_2016.pdf: 8396745 bytes, checksum: b44da433fde7220507a80802ec7efa65 (MD5) Previous issue date: 2016-09-12 / CNPQ / A baixa solubilidade aquosa tornou-se uma propriedade de inúmeros candidatos a novos fármacos causando grande preocupação. Apesar de poder ser uma estrutura química potencialmente ideal que permite a interação com o seu sítio de ação, estas substâncias deixam de ser eficazes in vivo: após administração, elas podem não dissolver-se suficientemente nos fluidos aquosos do organismo e, portanto, não podem ser transportadas para o seu local de ação para alcançar concentrações terapeuticamente eficazes. Foram propostas várias estratégias interessantes para ultrapassar este obstáculo fundamental. Dispersões sólidas têm sido estudadas há mais de 40 anos, levando a publicação de numerosos artigos de pesquisa interessantes. No entanto, hoje em dia, apenas alguns produtos chegaram ao mercado principalmente devido a problemas com a estabilidade físico-química. A ideia é a de transformar a matéria-prima cristalina para um estado físico de maior energia, a fim de aumentar a força motriz para a dissolução do fármaco. Ao mesmo tempo, o sistema deve ser estável durante o armazenamento por longos períodos. Dessa forma, a recristalização ou outras alterações do sistema, que resultam em cinéticas alteradas de liberação do fármaco, deve ser evitada. Diferentes técnicas de fabrico podem ser utilizadas para preparar tais sistemas poliméricos, incluindo os processos de extrusão-fusão e secagem por pulverização. O principal objetivo deste trabalho foi melhorar a solubilidade aquosa do Efavirenz (EFV) através da formação de dispersões sólidas utilizando a técnica de spray-drying. Neste estudo EFV foi incorporado nas matrizes poliméricas hidrofílicas Soluplus®, PVPVA64 e HPMCAS para aumentar a sua solubilidade aquosa. Misturas binárias EFV-Soluplus®, EFV-PVPVA64 e EFV-HPMCAS foram produzidas e caracterizadas utilizando MEV, DRX, DSC, RAMAN, espectroscopia no IR e DVS. A caracterização físico-química foi completado por estudos, solubilidade, dissolução in vitro e estabilidade em diferentes condições de estresse (temperatura, umidade relativa). Os resultados obtidos evidenciaram a formação de dispersões sólidas amorfas para todas os sistemas fármaco-polímero estudados. Os diferentes perfis cinéticos observados a partir das várias dispersões sólidas geradas neste trabalho mostraram a influência do tipo do polímero, da proporção fármaco-polímero na mistura binária e do meio de dissolução in vitro na funcionalidade das dispersões sólidas obtidas por spray-drying neste estudo (solubilidade e cinética de dissolução). / Poor aqueous solubility has become a property of numerous new drug candidates causing major concern. Despite a potentially ideal chemical structure allowing for interaction with the target, these substances fail to be effective in vivo: upon administration, they cannot dissolve sufficiently in the aqueous fluids of the body and, thus, cannot be transported to their site of action to reach therapeutically effective concentrations. Various interesting strategies have been proposed to overcome this crucial hurdle. Solid dispersions have been studied for more than 40 years and lead to numerous interesting research articles. However, today, only a few products have reached the market principally due to problems with the physico-chemical stability. The idea is to transform the crystalline raw material into a physical state having a greater energy in order to increase the driving force for drug dissolution. At the same time, the system should be stable during long term storage, thus, re-crystallization or other system changes, resulting in altered drug release rates, must be avoided. Different manufacturing techniques can be used to prepare such polymeric systems, including hot-melt extrusion and spray-drying. The main objective of this work has been to improve Efavirenz (EFV) solubility by forming solid dispersions using the spray-drying technique. In this study EFV has been incorporated into hydrophilic polymeric matrices Soluplus®, PVPVA64 and HPMCAS to increase its aqueous solubility. Binary mixtures EFV-Soluplus®, EFV-PVPVA64 and EFV-HPMCAS) were produced and characterized using SEM, X-ray diffraction, DSC, RAMAN, Infrared spectroscopy and water vapor sorption. This physicochemical characterization was completed by solubility and in vitro dissolution studies at different stress conditions (temperature, RH). The results obtained confirmed the formation of amorphous solid dispersions for all studied drug-polymer combinations. The different kinetic profiles obtained from the various solid dispersions generated in this work showed the influence of the type and polymer and drug-polymer binary mixture composition and in vitro dissolution medium on the functionality of spray-dried solid dispersions produced in this work (solubility and dissolution kinetics).

MMed, Chemical Pathology, Faculty of Health Sciences, University of the Witwatersrand / Introduction The 516G>T polymorphism in exon 4 of the CYP2B6 gene has been linked to increased plasma Efavirenz (EFV) levels. EFV levels can predict therapeutic efficacy and are related to the likelihood of developing adverse central nervous system (CNS) effects. The aims of this study were to a) determine the presence of the 516G>T and other possible CYP2B6 exon 4 polymorphisms in a South African group of HIV-infected individuals and b) to investigate the relationship between the EFV plasma concentrations, the CYP2B6 516G>T polymorphism and the occurrence of CNS related side effects in this group of patients. Methods Data from 80 patients are presented. Genetic polymorphisms in exon 4 of the CYP2B6 gene were identified using PCR amplification of this region followed by sequencing of the amplification products. EFV levels were analysed by Ultra performance liquid chromatography tandem mass spectrometry (UPLC-MS/MS). Assessment of the presence of CNS related side effects following EFV initiation were elicited with the use of a questionnaire together with physical examination. Results Plasma EFV concentrations displayed high inter-individual variability amongst subjects with levels ranging from 94 μg /l to 23227 μg/l. 23 % of patients were TT homozygous for the 516G>T polymorphism. These patients had significantly higher EFV levels vs. those with the wild (GG) genotype (p <0.05). Those who experienced no side effects had significantly lower EFV plasma concentrations vs. the group which experienced the most severe side effects (p< 0.05). iv Conclusion The significant association between the 516G>T polymorphism and plasma EFV concentrations has been demonstrated in a South African cohort. A rapid and sensitive method for the measurement of plasma EFV was developed and validated.

Made available in DSpace on 2014-06-12T23:13:46Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo2944_1.pdf: 3279609 bytes, checksum: 44b4267bdabd7dfcfaddc9463aa0c227 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2010 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / O efavirenz (EFZ), utilizado como parte do tratamento de primeira escolha na terapia antirretroviral para a AIDS, possui baixa molhabilidade e solubilidade aquosa, apresentando problemas de absorção no trato gastrointestinal e baixa biodisponibilidade. Uma das abordagens utilizadas para o contorno desses entraves se dá através da obtenção de dispersões sólidas (DS), técnica esta utilizada para o EFZ. Para o desenvolvimento deste trabalho, realizou-se inicialmente o desenvolvimento e a validação, segundo o ICH e a RE n&#730; 899/03 (ANVISA), de um método para o doseamento do EFZ por espectrofotometria no UV-Vis, utilizando como sistema os solventes álcool etílico/água (60:40) (&#955; = 247 nm), permitindo a quantificação do fármaco através de um método prático, confiável e de baixo custo para a rotina laboratorial. Visando o desenvolvimento das DS, realizou-se inicialmente um diagrama de solubilidade de fases com carreadores de diferentes classes (polímeros, surfactantes, ácidos orgânicos, poliol e hidrotopo) nas concentrações de 0,01 %; 0,05 %; 0,1 %; 0,3 %; 0,5 %; 0,7 % e 1 %, p/v. De acordo com os resultados apresentados, os surfactantes apresentaram os maiores incrementos de solubilidade, com destaque para o polissorbato (aumento de 928 vezes). Contudo, visando uma DS com consistência adequada para uma formulação sólida, optou-se pela utilização do PVP K-30, por apresentar dentre os polímeros o melhor incremento de solubilização (cerca de 25 %) como o mais adequando para a preparação das dispersões. Dessa forma, obtiveram-se os sistemas binários utilizando o PVP K-30, através dos métodos de malaxagem e solvente (rotaevaporação) nas proporções 1:1; 2:1 e 4:1 (fármaco: polímero). Esses foram avaliados e caracterizados através das técnicas de DSC, IV-TF, MEV, DR-X e ensaio de dissolução. Através dessas análises observou-se que as DS rotaevaporadas apresentaram resultados insatisfatórios no incremento da taxa de dissolução, apesar do estado amorfo apresentando por essas amostras, enquanto que a DS malaxada 4:1 e as misturas físicas (MF) apresentaram um alto incremento na taxa de dissolução, devido a diminuição da tensão superficial entre sólido-líquido e o aumento da molhabilidade do fármaco. A DS malaxada 4:1 e sua respectiva MF, também foram avaliadas com relação as suas características de densidade e compressibilidade, e de estabilidade através de TG e IV antes e após a serem submetidas a condições de estocagem em câmara de estabilidade acelerada (40 &#730;C/75 % UR) durante 30 dias. Através desses estudos, pode-se observar vantagens na densidade dos sistemas binários em relação ao fármaco isolado, assim como foi observada uma maior estabilidade térmica do EFZ nesses sistemas, não havendo diferenças entre as amostras submetidas a condições adversas de estocagem e as analisadas no tempo inicial (T0). Para a obtenção de uma forma farmacêutica sólida a partir das dispersões, serão necessários alguns estudos adicionais para o ajuste de uma formulação. Neste caso, a obtenção da forma farmacêutica cápsula mostrou-se promissora

Dissertação (Mestrado em Engenharia Química) - Centro Universitário FEI, São Bernardo do Campo, 2018

Too many children are still being newly infected with HIV. The Global Plan is to eliminate new HIV infections among children by 2015 and keep their mothers alive. The rate of MTCT of HIV-1 has fallen to less than 2% in countries with the implementation of recommendations. The best documented factor that correlates to higher rates of transmission is the maternal level of plasma viremia. Therefore it is important to maximally inhibit HIV replication in order to prevent HIV-associated morbidity and mortality and to prevent MTCT. Durable viral suppression prolongs life by improving immune function and overall quality of life, lowering the risk of both AIDs-defining and non-AIDS-defining complications. Clinical data are more limited on antiretroviral drugs in pregnant women than in non-pregnant individuals due to concerns for maternal and fetal safety, ethical considerations, the difficulty in designing appropriate trials to assess the study objectives, and funding limitations. However there are sufficient data to base recommendations for drug choice for many of the available antiretroviral drugs. Preferred drugs must show durable viral suppression, increased CD4 cell count, and a favorable safety profile. In addition to the aforementioned characteristics of a preferred drug, preferred antiretroviral drugs for pregnant individuals must pay special attention to maternal toxicity, potential teratogenicity, and fetal safety, efficacy of reducing perinatal transmission, and pharmacokinetics data during the perinatal transmission of HIV. Currently the optimal initial antiretroviral regimens to treat antiretroviral-naïve patients in high resource regions consist of two nucleoside/tide reverse transcription inhibitors in combination with either a nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor or a protease inhibitor boosted with RTV. Continually re-evaluation is recommended to challenge current paradigms. Treatment advances may lead to safer and even superior alternatives to current first-line therapy. The WHO current first-line therapy in less developed or developing regions includes the nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor, EFV and considerations of poorer overall efficacy compared to newer drugs, toxicity, resistance, and adverse effects suggest that EFV should be reconsidered for use in first-line therapy. Although preferred protease inhibitors are as effective as EFV with fewer adverse effects, serious issues arise when patients are on concomitant medications with drug interactions. Currently raltegravir is the only integrase strand transfer inhibitor drug (INSTI) with data during pregnancy. Raltegravir is an attractive alternative or additional drug for pregnant women requiring medications with resistance, incomplete virologic response, or significant interactions with current first-line regimen drugs. Furthermore, based on recent data, raltegravir could provide pre-exposure prophylaxis in the fetus. DTG is a newer generation INSTI with clinical trials data showing safety and efficacy in nonpregnant adults. These studies suggest great promise for DTG and justify its role as first-line therapy for the nonpregnant population with relatively few drug interactions; in addition, it offers the only single tablet regimen for patient with or at risk for renal dysfunction. Although more data must be collected to ensure the safety and efficacy of INSTI as a first-line therapy in pregnant women, current studies show promise and with increasing experience INSTI agents may become part of the recommended first-line regimen for pregnant women.

Made available in DSpace on 2014-06-12T16:27:01Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo2748_1.pdf: 4472160 bytes, checksum: 06a79310374c92cea54422244ed049d5 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2011 / O presente trabalho apresenta o desenvolvimento tecnológico de um produto inédito contendo a associação em dose fixa (ADF) dos antirretrovirais zidovudina (AZT, 300 mg), lamivudina (3TC, 150 mg) e efavirenz (EFV, 300 mg), todos de primeira escolha no tratamento antirretroviral. O produto visa agregar novas vantagens a terapia medicamentosa atual ao modificar a posologia do EFV, associando este ao produto combinado contendo AZT + 3TC. Inicialmente, realizou-se uma caracterização dos insumos farmacêuticos ativos (IFA) selecionados, aprofundando-se no EFV, responsável por diversos casos de falhas terapêuticas, devido a sua baixa solubilidade aquosa (± 9 &#956;g/mL). Todos os IFA apresentaram características inadequadas de fluxo, evidenciando a necessidade de um processo produtivo de compressão por granulação via úmida. O estudo de compatibilidade fárma-fármaco teve por finalidade compreender as possíveis interações no estado sólido entre os IFA, avaliando a possibilidade de se combiná-los em um único produto, sem mecanismos de segregação dos pós, além da análise da influência do contato destes com a água, presente no processo produtivo do comprimido. O estudo possibilitou observar que a associação dos fármacos não apresenta impedimentos físicos, desde que não haja a fusão destes durante a manufatura. Observou-se também uma influência positiva no incremento do percentual dissolvido do EFV, quando associado aos outros dois IFA. O desenvolvimento tecnológico do comprimido apresentou três principais entraves tecnológicos solucionados, dentre estes a dissolução do EFV, a compatibilidade da formulação e a obtenção de um comprimido com dimensões adequadas a deglutição oral. O estudo de compatibilidade fármaco-excipiente, selecionou os melhores excipientes para a formulação. O comprimido foi obtido com peso de 900 mg, sendo 750 mg de IFA e 150 mg de excipientes (celulose microcristalina, croscarmelose sódica, polivinilpirrolinona, estearato de magnésio, dióxido de silício coloidal e lauril sulfato de sódio). Por meio do teste de dissolução desenvolvido e validado obteve-se, em 30 minutos, os valores de 91,5% para o 3TC, 95,0% para o AZT e 90,2% para o EFV. As condições estabelecidas para o teste de dissolução foram aparato pá com rotação a 100 rpm e 900 mL do meio de lauril sulfato de sódio a 1% (pH 6,8) a 37°C ± 0,5°C. O doseamento do comprimido foi realizado por método analítico desenvolvido e validado utilizando coluna cromatográfica C18, fase móvel gradiente de acetonitrila e água purificada, &#955; 248 nm e tempo de corrida de 14 minutos. Para o estudo de estabilidade este método foi adaptado por meio de amostras estressadas, gerando um novo método indicativo de estabilidade, com 35 minutos de corrida. Concluí-se que a abordagem integrada da tecnologia farmacêutica proporcinou a obtenção de um produto farmacêutico inovador, dentro das exigências regulatórias e requisitos técnicos selecionados

Made available in DSpace on 2014-06-12T16:28:40Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo8500_1.pdf: 6996774 bytes, checksum: 9d8a367e8a4cc60f5267ffac2b59fb20 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2011 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / A síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) é a manifestação da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) que leva, em média, oito anos para o seu aparecimento. O tratamento da AIDS conta com diferentes classes de medicamentos que atuam em fases distintas do ciclo de replicação. O efavirenz (EFV), inibidor não nucleosídico da transcriptase reversa, é o primeiro fármaco anti- HIV aprovado para utilização uma vez ao dia, devido a sua alta meia vida. O efavirenz é um produto descrito fisicamente com pelo menos 5 (cinco) diferentes polimorfos e de classificação biofarmacêutica II. O presente estudo teve o objetivo de realizar ensaios de caracterização do pó, em seu estado sólido, de três diferentes lotes de insumo farmacêutico ativo, ensaios de solubilidade e dissolução intrínseca além de avaliar perfil de dissolução como ferramentas de Quality by Design e estudar a biodisponibilidade comparada entre um medicamento teste e o de referência. A caracterização físico-química foi realizada através de ensaios de potência, ensaios em nível molecular, análises em nível de partículas e análise da solubilidade e dissolução em meios clássicos e biorrelevantes. A bioequivalência foi realizada através de estudo aberto, aleatório e cruzado 2 x 2 com washout de 15 (quinze) dias. A caracterização mostrou resultados com semelhança em nível molecular, variação na potência, similaridade em nível de partículas e desvios em nível de aglomerado de partículas que levou às diferenças encontradas nos resultados de solubilidade e velocidade de dissolução. O estudo de equivalência farmacêutica e de perfis de dissolução utilizando aparato 4 e meios biorrelevantes não foram discriminantes o suficiente para prever as diferenças encontradas no ensaio de bioequivalência. Desta forma é imperativo que a qualidade de insumos farmacêuticos ativos do EFV seja avaliada de forma ampla, visando a garantia da segurança e eficácia do tratamento de pessoas infectadas pelo HIV, para isso devese realizar ensaios além dos descritos nas farmacopéias. O presente estudo mostrou a importância da inclusão de dados científicos, Quality by Design, no desenvolvimento de produtos farmacêuticos a base de fármacos de classe II caso do EFV

Made available in DSpace on 2014-06-12T16:31:31Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo6104_1.pdf: 2722623 bytes, checksum: 100943884ef723a587b163b073e5b200 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2005 / O efavirenz é, atualmente no Brasil, o medicamento mais utilizado no tratamento da AIDS, primeira escolha como anti-retroviral inibidor da transcriptase reversa, associado à outros fármacos antiretrovirais. Foi realizada caracterização físico-química do efavirenz, procedendo a certificação da matéria-prima de três fornecedores. Foi realizada validação do método analítico para doseamento da matéria-prima e comprimidos de efavirenz, seguindo os requisitos definidos na Resolução RE-899 (Brasil, 2003). Foram desenvolvidos comprimidos revestidos de efavirenz 600 mg. Os núcleos foram obtidos utilizando a técnica de compressão por via úmida. Foram realizados testes físicos e físico-químicos dos comprimidos obtidos. Todos os resultados estavam de acordo com o preconizado nas Farmacopéias Oficiais. O revestimento gastrossolúvel obtido utilizou Opadry Y-1-7000 como polímero. Este polímero foi disperso em água (revestimento aquoso), vantagem em relação aos revestimentos orgânicos, evitando possível presença de resíduos de solventes orgânicos como diclorometano, isopropanol e outros. Foram avaliados ganho de peso, características e aspectos macroscópicos do revestimento, além dos testes farmacopéicos exigidos para os comprimidos revestidos. Além do desenvolvimento de comprimidos revestidos de liberação imediata, realizou-se desenvolvimento farmacotécnico de comprimidos de liberação prolongada de efavirenz, utilizando como matrizes Hidroxipropil metilcelulose HPMC- (Methocel&#63194;), em concentrações que variaram entre 10-20%, e etilcelulose (Ethocel&#63194;) em concentração de 20% na formulação, sendo avaliado diferentes processos de obtenção e o perfil de liberação in vitro. Algumas formulações demonstraram rápida hidratação e intumescimento quando em contato com o meio de dissolução, com baixo teor de erosão. Foi observada uma diminuição da liberação de efavirenz com o aumento do porcentual do polímero (HPMC) na formulação. Os comprimidos com 20% de HPMC na composição, tiveram perfil de liberação mais adequado com liberação de 100% do fármaco em 14 horas

Made available in DSpace on 2014-06-12T16:32:54Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo6587_1.pdf: 1720609 bytes, checksum: f4e03d0a78e1141d199add6aade62405 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2011 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / O presente trabalho apresenta o desenvolvimento tecnológico de um novo produto comprimido contendo a associação em dose fixa dos antirretrovirais zidovudina (AZT, 300 mg), lamivudina (3TC, 150 mg) e efavirenz (EFV, 300 mg), de primeira escolha no tratamento antirretroviral. O produto visa agregar novas vantagens à terapia atual, devido ao menor número de comprimidos e redução dos custos produtivos, ao modificar a posologia do EFV e ao associar este ao produto combinado contendo AZT e 3TC. Foi realizado estudo de compatibilidade fárma-fármaco, tendo por finalidade compreender as possíveis interações no estado sólido entre os insumos farmacêuticos ativos (IFA); avaliando a possibilidade de se processá-los em um único produto, sem mecanismos de segregação dos pós. O estudo possibilitou observar que a associação destes não apresenta impedimentos físicos, desde que estes não sejam fundidos durante o processo. Observou-se também uma influência positiva no incremento do percentual dissolvido do EFV [devido a sua baixa solubilidade aquosa (± 9 &#956;g/mL)], quando associado aos outros dois IFA. O desenvolvimento tecnológico do comprimido apresentou três principais entraves tecnológicos solucionados, dentre estes a dissolução do EFV, a compatibilidade da formulação e a obtenção de um comprimido com dimensões adequadas, devido ao grande aporte de fármaco. Foi realizado estudo de compatibilidade fármacos-excipiente, selecionando assim, os melhores excipientes para a formulação. O comprimido foi obtido com peso de 900 mg, sendo 750 mg de IFA e 150 mg de excipientes (celulose microcristalina, croscarmelose sódica, polivinilpirrolinona, estearato de magnésio, dióxido de silício coloidal e lauril sulfato de sódio). Todos os IFA apresentaram características inadequadas de fluxo, evidenciando a necessidade de um processo produtivo de compressão por granulação via úmida para a sua produção. Por meio do teste de dissolução desenvolvido e validado obteve-se, em 30 minutos, os valores médios de 91,5% para o 3TC, 95,0% para o AZT e 90,2% para o EFV. As condições estabelecidas para o teste de dissolução foram aparato pá com rotação a 100 rpm e 1000 mL do meio de lauril sulfato de sódio a 1% (pH 6,8) a 37°C ± 0,5°C. O doseamento do comprimido foi realizado por método analítico desenvolvido e validado utilizando coluna cromatográfica C18, fase móvel gradiente de acetonitrila e água purificada, &#955; 248 nm e tempo de corrida de 14 minutos. Concluí-se que a abordagem integrada da tecnologia farmacêutica proporcinou a obtenção de um novo produto farmacêutico dentro das exigências regulatórias e requisitos técnicos selecionados