Made available in DSpace on 2014-09-24T12:58:32Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) 169.pdf: 1873638 bytes, checksum: a4a11e1d108ea9d010eef5e3151a021c (MD5) Previous issue date: 2003 / O crescimento do número de casos de aids no Brasil, obrigou o governo a desenvolver uma política de medicamentos que possibilitasse melhorar e prolongar a qualidade de vida dos indivíduos infectados pelo HIV. Esta política inclui, entre várias outras iniciativas, um programa de acesso universal e gratuito aos medicamentos antiretrovirais. O principal objetivo da terapia antiretroviral é retardar a progressão da imunodeficiência e/ou restaurar, tanto quanto possível, a imunidade, aumentando o tempo e a qualidade de vida da pessoa infectada. Ao mesmo tempo na Política Nacional de Medicamentos, que visa "garantir a necessária segurança, eficácia e qualidade destes produtos, a promoção do uso racional e o acesso da população àqueles considerados essenciais", estão destacadas as seguintes diretrizes: 1) o incentivo ao desenvolvimento científico e tecnológico na área de produção de fármacos; 2) o incentivo a produção nacional utilizando a capacidade instalada dos laboratórios oficiais para atender as demandas do SUS; 3) destaca-se também o importante papel desenvolvido pelos laboratórios oficiais no que tange ao domínio tecnológico de processos de produção de medicamentos de interesse em saúde pública e como uma das instâncias favorecedoras do monitoramento de preços no mercado. Sendo um dos objetivos da Política Nacional de Medicamentos do Ministério da Saúde assegurar o acesso da população a medicamentos seguros, eficazes e de qualidade, fundamentando-se no cumprimento da regulamentação sanitária e nas boas práticas de fabricação e controle, a validação de métodos analíticos, parte integrante das boas práticas de laboratório surge como uma peça chave para assegurar a confiabilidade dos resultados obtidos e assim garantir a qualidade aos produtos e serviços. O presente trabalho propôs uma metodologia padrão para a validação do método analítico de controle da qualidade do produto Lamivudina comprimidos, com enfoque na dosagem do principio ativo Lamivudina e no ensaio limite do enantiômero (+)BCH-189 comprovadamente mais citotóxico em linfócitos não infectados, que a Lamivudina. / The raise of the number of AIDS cases in Brazil, obliged the government to developa medicine policy which make possible improve and length the life quality of HIV infected individual. This policy includes, among a variety of other initiatives, a universal and freeaccess program to antiretroviral medicine. The main objective of the antiretroviral therapyis to retard the immunodeficiency progression and/or repair, as soon as possible, theimmunity, raising the time and the quality of life of the infected person. At the same time at the Medicine National Policy, that look at “warrant thenecessary security, effectiveness and quality of these products, the promotion of the rationaluse and the access of the population to the ones considered essentials”, are detached thefollowing purpose: 1) the incentive to the scientific and technological development in drugs productionarea; 2) the incentive to the national production using the installed capacity of the officiallaboratories to attend the SUS needs; 3) the important role developed by the official laboratories is also detached referring tothe technological domain of production processes of interest medicine in public health andwith one of the favour instances of the market prices monitoring. Being one of the objectives of the Medicine National Policy from the Health Ministry assert the access of the population to secure, effective and quality medicines,founding in the accomplishment of the sanitary regulation and in the good manufacturepractices and control, the validation of analytical methods, an integrant part of the good laboratory practices, surges as a principal tool to assert the trustworthy of obtained results and thus guarantee the quality to products and services. The present work proposes a pattern methodology to the validation of the analyticalmethod of Lamivudine tablets quality control, focusing the dosage of Lamivudine activeprinciple and the limit assay of the enatiomer (+)BCH-189 proved to be more cytotoxic in non-infected lymphocytes than Lamivudine.

FONSECA, J. C. Desenvolvimento e caracterização de uma solução sólida de antirretrovirais: a abordagem da engenharia de cristais na obtenção de uma nova forma cristalina. 2016. 111 f. Dissertação (Mestrado em Ciências Farmacêuticas) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2016. / Submitted by Erika Fernandes (erikaleitefernandes@gmail.com) on 2017-01-18T13:33:56Z No. of bitstreams: 1 2016_dis_jcfonseca.pdf: 5373991 bytes, checksum: 16b5ed00132c36cc40edf3baa1de3bf7 (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Fernandes (erikaleitefernandes@gmail.com) on 2017-01-18T13:34:04Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2016_dis_jcfonseca.pdf: 5373991 bytes, checksum: 16b5ed00132c36cc40edf3baa1de3bf7 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-01-18T13:34:04Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2016_dis_jcfonseca.pdf: 5373991 bytes, checksum: 16b5ed00132c36cc40edf3baa1de3bf7 (MD5) Previous issue date: 2016-02-17 / Solid solutions could represent a viable alternative to better understanding and controlling structure-property relationships of drugs, in order to optimize their properties for practical applications. These phases consist of different molecular constituents randomly occupying equivalent crystallographic sites, more importantly, the stoichiometry of the solid solutions is not limited to integer values. To some extent, their composition can be controlled by simply varying the relative amount of the active ingredients to afford continuous changes in the structural parameters and properties such as density, solubility, reactivity, and others. Lamivudine (3TC) and emtricitabine (FTC) are nucleoside analogues reverse transcriptase inhibitor antiretroviral drugs. 3TC exists in two main crystalline forms, being form I a lamivudine hydrate, whose asymmetric unit contains one water and five 3TC molecules. FTC has an extremely similar molecular structure compared to 3TC, differing by a single fluorine atom, which is only present in the FTC molecule. Due to the similarities in structure and molecular size of these drugs, 3TC and FTC are good candidates for the obtainment of a solid solution, resulting in a new compound with completely different properties. This work reports the development and characterization of a solid solution containing 3TC and FTC. The solution was obtained by slow evaporation and solvent assisted mechanical activation. The stability concentration range of solvent/solute solid solution was also investigated by solvent assisted mechanical activation. The process was monitored and characterized by microscopy, spectroscopy, X-ray diffraction techniques and thermal analysis. Thus, crystal engineering contributed to the rational design of a solid solution comprising 3TC and FTC in a wide range of concentrations, which had its crystalline structure elucidated. Multicomponent crystals are a vast land for the development of new materials with different physical and chemical properties, which can be rationally tailored by varying the crystal composition. A new solid solution of organic compounds was obtained using simple execution techniques, supported with the possibility of modulating the concentration of drug inside the crystalline structure. / Cristais multicomponentes constituem um vasto terreno para a preparação de novos materiais, com diferentes propriedades químicas e físicas, que podem ser racionalmente adaptados, variando a composição do cristal. Soluções sólidas cristalinas podem representar uma alternativa viável para compreender melhor a relação estrutura-propriedades e otimizar as propriedades de um material para aplicações práticas. Estes materiais são caracterizados por diferentes constituintes moleculares ocupando randomicamente espaços cristalográficos equivalentes, sendo a sua estequiometria não limitada a valores inteiros. Dentro de certos limites, a sua composição pode ser controlada simplesmente por variação da quantidade relativa dos reagentes para proporcionar mudanças contínuas nos parâmetros e propriedades estruturais tais como a densidade, a solubilidade, reatividade, etc. A lamivudina (3TC) e a emtricitabina (FTC) são fármacos anti-retrovirais análogos de nucleosídeos. A 3TC existe em duas formas principais, sendo a forma I, o hidrato de lamivudina, cuja forma estrutural básica apresenta uma molécula de água para cada cinco moléculas de 3TC. A FTC possui uma estrutura molecular extremamente semelhante à da 3TC, com exceção de um único átomo de flúor que está presente na molécula de FTC e ausente na de 3TC. Devido à proximidade estrutural e do tamanho molecular entre a 3TC e a FTC, verificou-se a possibilidade de uma nova estrutura onde ambas coexistissem, formando um novo composto com propriedades completamente diferenciadas. O presente trabalho objetiva a obtenção e caracterização da solução sólida de lamivudina e emtricitabina, com análise da faixa de obtenção do novo sólido cristalino. Foram aplicadas as técnicas de evaporação lenta a frio (2ºC a 8ºC) e de moagem assistida por solvente (grinding), para obtenção da solução sólida de FTC e 3TC e para a análise da faixa de concentração de solvente/soluto na solução sólida obtida. O processo foi monitorado e caracterizado por técnicas de microscopia, espectroscópicas, de difração de raios X e análise térmica. Foi obtido um sólido cristalino multicomponente composto por 3TC e FTC em quantidades variadas obtidos através da evaporação lenta a frio e verificamos sua obtenção através de moagem assistida por solvente, acompanhando a variação de concentração, através do comportamento térmico, de cada um dos constituintes no cristal. A solução sólida obtida apresenta estrutura semelhante ao hidrato de lamivudina e a engenharia de cristais contribuiu para o planejamento racional dessa solução sólida, que teve sua estrutura elucidada. Foi obtida uma solução sólida entre fármacos que não foi reportada na literatura através de técnicas metodológicas de simples execução, corroborada com a possibilidade de modulação na concentração dos fármacos na estrutura cristalina.

Made available in DSpace on 2014-06-12T16:32:46Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo6463_1.pdf: 1938424 bytes, checksum: 52ba0c7bd79a83d6fca575ddac24eeab (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2006 / O acesso ao tratamento antiretroviral aos pacientes infectados nos países em desenvolvimento é uma prioridade da saúde pública mundial. Novos fármacos e associações terapêuticas têm proporcionado uma maior adesão ao tratamento, diminuindo a mortalidade pelo vírus HIV e melhorando a qualidade de vida dos pacientes infectados. Tendo em vista, a necessidade de viabilizar alternativas que aumentem essa adesão e conseqüentemente a eficácia terapêutica, tem se desenvolvido antiretrovirais em dose-fixa combinada, que são produtos que combinam dois ou mais fármacos em uma única cápsula ou comprimido. Entre as vantagens desta associação, a mais evidente é a maior adesão ao tratamento em relação ao que já é administrado individualmente na terapia aos pacientes. Este estudo foi realizado em parceria com o Laboratório de Tecnologia dos Medicamentos do Departamento de Ciências Farmacêuticas da UFPE e o Laboratório Farmacêutico do Estado de Pernambuco (LAFEPE) e teve como objetivo principal o desenvolvimento farmacotécnico industrial da associação de zidovudina, lamivudina e nevirapina, contemplando, desde o estudo de pré-formulação quali-quantitativo de excipientes até a transposição para escala industrial, buscando desenvolver uma formulação e forma farmacêutica estável, que atenda as Boas Práticas de Fabricação e Controle e que proporcione sua produção a baixo custo. Foi realizado o desenvolvimento e validação de um método analítico específico para quantificação dos fármacos nos comprimidos revestidos obtidos, por Cromatografia Líquida de Alta Eficiência, garantindo a qualidade do produto a ser disponibilizado para o Programa Nacional DST/AIDS do Ministério da Saúde Brasileiro (PNDST/AIDS)

Made available in DSpace on 2014-06-12T16:27:01Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo2748_1.pdf: 4472160 bytes, checksum: 06a79310374c92cea54422244ed049d5 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2011 / O presente trabalho apresenta o desenvolvimento tecnológico de um produto inédito contendo a associação em dose fixa (ADF) dos antirretrovirais zidovudina (AZT, 300 mg), lamivudina (3TC, 150 mg) e efavirenz (EFV, 300 mg), todos de primeira escolha no tratamento antirretroviral. O produto visa agregar novas vantagens a terapia medicamentosa atual ao modificar a posologia do EFV, associando este ao produto combinado contendo AZT + 3TC. Inicialmente, realizou-se uma caracterização dos insumos farmacêuticos ativos (IFA) selecionados, aprofundando-se no EFV, responsável por diversos casos de falhas terapêuticas, devido a sua baixa solubilidade aquosa (± 9 μg/mL). Todos os IFA apresentaram características inadequadas de fluxo, evidenciando a necessidade de um processo produtivo de compressão por granulação via úmida. O estudo de compatibilidade fárma-fármaco teve por finalidade compreender as possíveis interações no estado sólido entre os IFA, avaliando a possibilidade de se combiná-los em um único produto, sem mecanismos de segregação dos pós, além da análise da influência do contato destes com a água, presente no processo produtivo do comprimido. O estudo possibilitou observar que a associação dos fármacos não apresenta impedimentos físicos, desde que não haja a fusão destes durante a manufatura. Observou-se também uma influência positiva no incremento do percentual dissolvido do EFV, quando associado aos outros dois IFA. O desenvolvimento tecnológico do comprimido apresentou três principais entraves tecnológicos solucionados, dentre estes a dissolução do EFV, a compatibilidade da formulação e a obtenção de um comprimido com dimensões adequadas a deglutição oral. O estudo de compatibilidade fármaco-excipiente, selecionou os melhores excipientes para a formulação. O comprimido foi obtido com peso de 900 mg, sendo 750 mg de IFA e 150 mg de excipientes (celulose microcristalina, croscarmelose sódica, polivinilpirrolinona, estearato de magnésio, dióxido de silício coloidal e lauril sulfato de sódio). Por meio do teste de dissolução desenvolvido e validado obteve-se, em 30 minutos, os valores de 91,5% para o 3TC, 95,0% para o AZT e 90,2% para o EFV. As condições estabelecidas para o teste de dissolução foram aparato pá com rotação a 100 rpm e 900 mL do meio de lauril sulfato de sódio a 1% (pH 6,8) a 37°C ± 0,5°C. O doseamento do comprimido foi realizado por método analítico desenvolvido e validado utilizando coluna cromatográfica C18, fase móvel gradiente de acetonitrila e água purificada, λ 248 nm e tempo de corrida de 14 minutos. Para o estudo de estabilidade este método foi adaptado por meio de amostras estressadas, gerando um novo método indicativo de estabilidade, com 35 minutos de corrida. Concluí-se que a abordagem integrada da tecnologia farmacêutica proporcinou a obtenção de um produto farmacêutico inovador, dentro das exigências regulatórias e requisitos técnicos selecionados

Made available in DSpace on 2014-06-12T16:32:54Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo6587_1.pdf: 1720609 bytes, checksum: f4e03d0a78e1141d199add6aade62405 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2011 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / O presente trabalho apresenta o desenvolvimento tecnológico de um novo produto comprimido contendo a associação em dose fixa dos antirretrovirais zidovudina (AZT, 300 mg), lamivudina (3TC, 150 mg) e efavirenz (EFV, 300 mg), de primeira escolha no tratamento antirretroviral. O produto visa agregar novas vantagens à terapia atual, devido ao menor número de comprimidos e redução dos custos produtivos, ao modificar a posologia do EFV e ao associar este ao produto combinado contendo AZT e 3TC. Foi realizado estudo de compatibilidade fárma-fármaco, tendo por finalidade compreender as possíveis interações no estado sólido entre os insumos farmacêuticos ativos (IFA); avaliando a possibilidade de se processá-los em um único produto, sem mecanismos de segregação dos pós. O estudo possibilitou observar que a associação destes não apresenta impedimentos físicos, desde que estes não sejam fundidos durante o processo. Observou-se também uma influência positiva no incremento do percentual dissolvido do EFV [devido a sua baixa solubilidade aquosa (± 9 μg/mL)], quando associado aos outros dois IFA. O desenvolvimento tecnológico do comprimido apresentou três principais entraves tecnológicos solucionados, dentre estes a dissolução do EFV, a compatibilidade da formulação e a obtenção de um comprimido com dimensões adequadas, devido ao grande aporte de fármaco. Foi realizado estudo de compatibilidade fármacos-excipiente, selecionando assim, os melhores excipientes para a formulação. O comprimido foi obtido com peso de 900 mg, sendo 750 mg de IFA e 150 mg de excipientes (celulose microcristalina, croscarmelose sódica, polivinilpirrolinona, estearato de magnésio, dióxido de silício coloidal e lauril sulfato de sódio). Todos os IFA apresentaram características inadequadas de fluxo, evidenciando a necessidade de um processo produtivo de compressão por granulação via úmida para a sua produção. Por meio do teste de dissolução desenvolvido e validado obteve-se, em 30 minutos, os valores médios de 91,5% para o 3TC, 95,0% para o AZT e 90,2% para o EFV. As condições estabelecidas para o teste de dissolução foram aparato pá com rotação a 100 rpm e 1000 mL do meio de lauril sulfato de sódio a 1% (pH 6,8) a 37°C ± 0,5°C. O doseamento do comprimido foi realizado por método analítico desenvolvido e validado utilizando coluna cromatográfica C18, fase móvel gradiente de acetonitrila e água purificada, λ 248 nm e tempo de corrida de 14 minutos. Concluí-se que a abordagem integrada da tecnologia farmacêutica proporcinou a obtenção de um novo produto farmacêutico dentro das exigências regulatórias e requisitos técnicos selecionados

Submitted by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2014-09-30T15:22:16Z No. of bitstreams: 2 Melo, Ariane Carla Campos de-2013-dissertação.pdf: 4034937 bytes, checksum: 463f8b0f4d2e9a65e273d336d96f0691 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2014-09-30T15:24:53Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Melo, Ariane Carla Campos de-2013-dissertação.pdf: 4034937 bytes, checksum: 463f8b0f4d2e9a65e273d336d96f0691 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-09-30T15:24:53Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Melo, Ariane Carla Campos de-2013-dissertação.pdf: 4034937 bytes, checksum: 463f8b0f4d2e9a65e273d336d96f0691 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Previous issue date: 2013-08-02 / Conselho Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq / Lamivudine and Efavirenz are anti-HIV drug largely used as, respectively a non-nucleoside and a nucleoside reverse transcriptase inhibitor as part of antiretroviral therapies. During the tests to obtain co-crystals of efavirenz with lamivudine it was obtained a novel crystalline phase, the polymorph of the hydrochloride salt of lamivudine. The structural and conformational analysis of this crystal modification showed that this keeps similarities, in intramolecular and intermolecular level, respectively with lamivudine hydrochloride and lamivudine hydrochloride monohydrate. Based on the intermolecular analysis and packing efficiency is expected that the polymorph of the hydrochloride salt of lamivudine is more soluble than the anhydrous phase. There are few reports on efavirenz solid state structures and behaviors. Crystal engineering strategies have not been well-exploited for this drug. In this sense, we delineate our synthesis strategy from the structural comparison and possibility of formation of intermolecular interactions patterns similar to those observed in the cocrystal of efavirenz and 4,4’-bipyridine. Two 4,4’-bipyridine-like compounds whose heterocycles are spaced by either an ethylene and an ethane moiety were cocrystallized together with efavirenz into solid state forms isostructural with respect to that of the drug cocrystal with 4,4’-bipyridine. The formation of a three-molecule entity based mainly on the hydrogen bonding donation from two efavirenz molecules to both pyridyl nitrogens of each coformer unit was kept in the three efavirenz cocrystals. The introduction of spacer groups in the coformers has altered the pattern of weak non-classical hydrogen bonds of the type C— H· · ·O. This intriduction was also related to the formation of a π-π stacking interaction between pyridyl rings of the ethane-spaced conformer. Furthermore, a polymorphic form of efavirenz with only one molecule in the asymmetric unit is reported for the first time here. This polymorph crystallizes in the monoclinic system and space group C2, strictly similar to form / Lamivudina e Efavirenz são fármacos anti-VIH utilizados respectivamente como um inibidor não nucleosídeo da transcriptase reversa e inibidor nucleosídeo da transcriptase reversa como parte de terapias anti-retrovirais. Durante os ensaios destinados a obtenção dos co-cristais de efavirenz com lamivudina obteve-se uma fase cristalina inédita, o polimorfo do cloridrato de lamivudina. As análises conformacionais e estruturais desta modificação cristalina revelaram que a mesma guarda semelhanças em nível intramolecular e intermolecular, respectivamente com o cloridrato de lamivudina e com o cloridrato monohidratado de lamivudina. Baseada na análise intermolecular e na eficiência do empacotamento espera-se que o polimorfo do cloridrato de lamivudina seja mais solúvel que a fase anidra. Existem poucos registros de comportamento e estruturas da fase sólida do efavirenz. Estratégias de engenharia de cristais não têm sido bem exploradas com esse fármaco. Nesse sentindo, delineamos nossa estratégia de síntese a partir da comparação estrutural e possibilidade de formação de padrões de interações intermoleculares similares àquelas observadas no cocristal de efavirenz com 4,4’ - bipiridina. Dois compostos semelhantes a 4,4’- bipiridina, BPE e BPA, cujos heterociclos são respectivamente separados por um grupo etileno respectivamente e um grupo etano cristalizaram com o efavirenz em formas sólidas isoestruturais aquela obtida com a 4,4’- bipiridina. A formação de uma entidade tri-molecular baseada principalmente em doações de ligações de hidrogênio de duas moléculas de efavirenz para ambos os nitrogênios piridinícos de cada unidade do co-cristalizante foi mantida nos três cocristais de efavirenz. A introdução de grupos espaçadores nos co-cristais alterou o padrão das ligações de hidrogênio do tipo C—H· · ·O. A introdução destes grupos também está relacionada com a formação de interações do tipo π-π entre os anéis de piridil do cocristalizante espaçado com etano. Além disso, uma forma polimórfica do fármaco efavirenz com apenas uma molécula na unidade assimétrica é relatada pela primeira vez aqui. Este polimorfo, forma V, cristaliza no sistema monoclínico e grupo espacial C2, e estritamente similar à forma V.

Mestre -- Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Saude, Rio de Janeiro, 2003.

Made available in DSpace on 2016-04-04T12:37:31Z (GMT). No. of bitstreams: 2 vanessa_silva_ioc_mest_2015.pdf: 7589740 bytes, checksum: f30786929de0ecb93ed285b9615ab299 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2015 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Síndrome da Imunodeficiência Adquirida Humana (AIDS) é causada pelo vírus da Imunodeficiência Humana (HIV). Existem dois tipos de vírus: HIV-1 e HIV-2, sendo o primeiro prevalente na maior parte do mundo. No ciclo biológico, o vírus utiliza três enzimas para a sua replicação: a Transcriptase Reversa (TR), a Integrase e a Protease. A TR é crucial no início do ciclo, dado que converte o RNA viral em DNA viral, se transformando em um alvo importante para o planejamento de novos inibidores. Os Inibidores da TR disponíveis no mercado são limitados, tóxicos e apresentam diversos efeitos colaterais indesejáveis, o que favorece a interrupção do tratamento causando resistência aos medicamentos. Este fato ressalta a urgência de novos fármacos mais eficientes e menos agressivos. O objetivo deste estudo é avaliar o modo de ligação de oito compostos derivados de dois inibidores nucleosídeos conhecidos da TR, o Abacavir (ABC) e a Lamivudina (3TC). Para atingir este objetivo, utilizamos metodologias computacionais como, Docking Molecular, ADME-Tox e Dinâmica Molecular. As técnicas computacionais propostas oferecem informação estrutural sobre o reconhecimento molecular de complexos receptor-ligante permitindo a realização de experimentos de desenho racional de fármacos para a obtenção de novos compostos A estrutura tridimensional da TR escolhida está disponível no banco de dados PDB em complexo com o Tenofovir, inibidor nucleotídeo da transcriptase reversa. Os resultados obtidos nos ajudam a propor os compostos 2 - (5 \2013 chloro \2013 2 - acetamidophenyl) \2013 N - [6 - (cyclopropylamino) \2013 9 - [3 - (hydroxymethyl) cyclopent \2013 1 \2013 en -1 - yl] -1,6 \2013 dihydropurin \2013 2 - yl] - 2,2 - difluoroacetamide e 2 - (2 - acetamidophenyl) - 2,2 \2013 difluoro \2013 N - {1 - [2 - (hydroxymethyl) - 1,3 \2013 oxathiolan \2013 5 - yl] \2013 2 \2013 oxopyrimidin - 4yl} acetamide análogos do Abacavir e da Lamivudina respectivamente, como os mais promissores. Paralelamente, foi identificado o modo de ligação da Lamivudina na TR por meio da Dinâmica Molecular, avaliando a evolução temporal de sua estrutura. A partir disso, torna-se possível analisar o modo de ligação de compostos que apresentem esse mesmo arcabouço / The Acquired Immuno Deficiency Syndrome (AIDS) is caused by the human immunodeficiency virus (HIV). There are two types of virus: HIV - 1, the most predominant in the world, and HIV - 2. The HIV - 1 cycle involves the use of three enzymes for its replication: reverse transcriptase, integrase and protease. The reverse transcriptase enzyme converts viral RNA into viral DNA, a crucial step in the beginning of the cycle, making it an important target for the design of new inhibitors. The reverse transcriptase inhibitors available on the market are limited, toxic and have many undesirable side effects, which favors interruption of treatment cause resistance in drugs . These facts highlight the urg ent need for new, more efficient and less harmful drug s. The aim of this study is to evaluate the binding mode of eight analogues compounds derived from two know nucleoside reverse transcriptase inhibitors, Abacavir and Lamivudin e. To achieve this, we use the computational methods of molecular docking , ADME - Tox and molecular dynamics. The proposed computational techniques provide structural information about the receptor - ligand complex mo lecular recognition, allows the achievement the rational drug design e xperiments to obtain novel compounds. The three - dimensional structur e of the TR chosen available in PDB database in complex with Tenofovir, a known n ucleotide reverse transcriptase. The results obtained help us to propose the compounds 2 - (5 – chloro – 2 - acetamidophenyl) – n - [6 - (cyclopropyl amino) – 9 - [3 - hydroxymethyl) cyclopent – 1 – en – 1 - yl] - 1,6 – dihydropurin – 2 - yl] - 2,2 - difluoroacetamide and 2 - (2 - acetamidophenyl) - 2,2 – difluoro – n - {1 - [2 - (hydroxymethyl) - 1,3 – oxathiolan – 5 - yl] – 2 - oxopyrimidin4yl} acetamide Abacavir and Lamivudine analogues, respectively, as the most pro mising. At the same time, was analyzed the binding mode of Lamivudine through molecular dynamics to assess the evolu tion of her structure. From this, it becomes possible to analyzed the binding mode of compounds that have the same scaffold

Made available in DSpace on 2014-06-12T16:25:03Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo1185_1.pdf: 3784552 bytes, checksum: 7e1852327a525a0b572a94d5270acc0a (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2011 / A lamivudina (3TC) e zidovudina (AZT) são análogos de nucleosídeos e potentes inibidores seletivos para os vírus da imunodeficiência humana 1 e 2 (HIV-1 e HIV-2). O emprego da combinação dose fixa, na terapêutica contra a Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS), é de primeira escolha para tratamento de pacientes com infecções por HIV. A única metodologia encontrada em compêndios oficiais para determinação do teor dessa associação em comprimidos é por cromatografia líquida de alta eficiência que foi recentemente publicada na Farmacopéia Americana. O objetivo deste trabalho é desenvolver métodos analíticos utilizando a espectrofotometria derivativa e calibração multivariada para determinação da zidovudina e lamivudina combinados em dose fixa em preparações farmacêuticas, utilizando as regiões espectrais do ultravioleta (UV) e do infravermelho próximo (NIR), além de verificar outras propriedades como dureza do núcleo e umidade no granulado. Os métodos espectrofotométricos derivativas e multivariados usando UV foram aplicados com sucesso às amostras dos granulados, núcleos e comprimidos revestidos de AZT+3TC em dose fixa combinada, nas diferentes apresentações. Os métodos espectrofotométricos derivativos e regressão por mínimos quadrados parciais (Partial Least Squares Regression PLS) propostos utilizando a espectrofotometria na região UV foram desenvolvidos, validados e apresentaram uma boa correlação e RMSEP para o AZT e 3 TC respectivamente (0,99 e 0,34; 0,98 e 0,41) segundo a Internacional Conference on Harmonisation (ICH) e O Internacional Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC) e aplicados com sucesso às amostras dos comprimidos, AZT+3TC, dose fixa combinada, de diferentes fabricantes. O perfil de dissolução destes comprimidos também foi possível prever de forma confiável empregando estes métodos. Os métodos espectrofotométricos utilizando a região do infravermelho próximo e calibração multivariada, tanto por PLS quanto empregando regressão linear múltipla (Multiple Linear Regression MLR), foram validados e aplicados na determinação de dureza, determinação de água nos granulados e teores do AZT e 3 TC nos granulados, núcleos e comprimidos revestidos, fornecendo resultados confiáveis de RMSEP para o modelo PLS e os testes realizados respectivamente (0,21; 0,98; 7,11; 8,15; 9,41; 5,86; 5,99; 5,07) e para o modelo MLR (0,27; 1,12; 8,86; 8,20; 11,72; 5,77; 10,92; 9,96). Esses métodos atendem aos requisitos de tecnologia analítica de processo (Process Analytical Tecchnology PAT) que requer metodologias que possam ser facilmente adaptadas ao processo industrial existente; permitam monitoramento de diferentes etapas do processo e forneçam resultados confiáveis de forma simples, rápida e pouco onerosa.

Made available in DSpace on 2014-06-12T16:26:08Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo1150_1.pdf: 2999574 bytes, checksum: 7b286b19ebd3856d9386cd8f56b53716 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2010 / Como atesta a Organização Mundial da Saúde em sua carta de princípios, os programas de medicamentos genéricos têm sido reconhecidos como uma alternativa para melhorar o acesso aos medicamentos tanto nos países em desenvolvimento como nos países industrializados . No entanto, somente em 1999, com a Lei nº 9.787, foi instituído no Brasil o medicamento genérico, regulamentado pela Resolução nº 391, de agosto de 1999. Esta resolução já sofreu algumas atualizações e por último, no dia 02 de março de 2007 foi publicado a RDC 16, que se encontra atualmente em vigor. Na realização de um estudo de bioequivalência são comparados os perfis farmacocinéticos de dois medicamentos sob condições padronizadas de alimentação, horário, estresse, sono, etc. Estas condições não são padronizadas na administração terapêutica do medicamento, podendo ocorrer diferentes interações, como por exemplo, uma interação entre o excipiente de um medicamento genérico com um alimento, dificultando sua dissolução e conseqüentemente sua absorção e biodisponibilidade. Estas e outras condições não são avaliadas na realização de um estudo padrão de bioequivalência / biodisponibilidade relativa. Com o intuito de avaliar a influência de algumas destas condições nos ensaios de bioequivalência, os estudos aqui apresentados mostram a influência da alimentação e dos gêneros dos voluntários nos parâmetros farmacocinéticos, Cmax, Tmax e ASC em estudos realizados com venlafaxina 75 mg e lamivudina de 150 mg, respectivamente. Concluiu-se que a alimentação aumentou a biodisponibilidade da venlafaxina, e esta elevação foi mais significativa no medicamento de referência, contrariando as informações encontradas na literatura para este fármaco. Já no estudo realizado com a lamivudina não foi encontrada diferença significativa nos parâmetros farmacocinéticos entre os gêneros, no entanto obteve-se um maior coeficiente de variação inter-indivíduo no gênero feminino