Mestrado em Tecnologia Farmacêutica / MSc in Pharmaceutical Technology

Mestrado em Tecnologia Farmacêutica / MSc in Pharmaceutical Technology

Mestrado em Tecnologia Farmacêutica / MSc in Pharmaceutical Technology

Mestrado em Tecnologia Farmacêutica / MSc in Pharmaceutical Technology

Mestrado em Tecnologia Farmacêutica / MSc in Pharmaceutical Technology

Os médicos têm solicitado grande número de formulações diferenciadas, sob a forma de cápsulas de liberação lenta ou prolongada, aos farmacêuticos magistrais, com o objetivo de atender as necessidades específicas dos pacientes. Considerando que, praticamente, não há estudos sobre a liberação de fármacos a partir de formas magistrais de liberação prolongada, neste estudo, cápsulas de liberação modificada com 100 mg de teofilina foram preparadas com diferentes polímeros como os derivados celulósicos (Methocel® K100MPRCR, K15MPRCR e E4MCR) em diferentes concentrações, 15-35%. As cápsulas foram manipuladas, empregando o método volumétrico de enchimento de cápsulas. A lactose, de natureza hidrofílica, foi utilizada como diluente, quando necessário. Para o controle de qualidade das cápsulas, determinações de peso médio e teor de fármaco foram realizados nas 17 formulações desenvolvidas. A avaliação da dissolução das cápsulas foi feita de acordo com a Farmacopéia Americana 26 ed., para cápsulas de liberação prolongada (Teste 8), empregando aparato 1 (cesta), rotação de 100 rpm e temperatura mantida a 37ºC ± 0,5 em 900 mL de meio fluido intestinal sem enzimas (pH 7,5). Os perfis de dissolução foram comparados ao de duas especialidades farmacêuticas, sob a forma de cápsulas liberação prolongada. A formulação obtida com 35% da capacidade em volume de Methocel® E4MCR para cápsulas de tamanho 01 e lactose como diluente, evidenciou perfil de liberação de acordo com as especificações estabelecidas, sendo possível obter resultados reprodutíveis com 10 lotes da mesma formulação, através da padronização dos procedimentos adotados durante a manipulação dos mesmos. Por outro lado, as formulações comerciais de cápsulas de liberação prolongada contendo 100 mg de teofilina sob a forma de microgrânulos, quando submetidas ao mesmo ensaio de dissolução, apresentaram rápida liberação do fármaco, indicando que nestas formulações a liberação do fármaco não é fator limitante para a absorção. Para a avaliação da cinética de liberação do fármaco foram aplicados os modelos matemáticos de ordem zero, primeira ordem e Higuchi. Concluiu-se que as matrizes obtidas com os polímeros foram capazes de modular a liberação de teofilina envolvendo os mecanismos de difusão e erosão, prevalecendo o modelo de ordem um. / Pharmacists are called upon by physicians to compound a wide range of different products, including extended-release and slow-release capsules, when patients require specific individualized therapy. Considering that, practically, there aren\'t studies about compounded extended-release dosage forms, in this study, extended-release capsules of theophylline (100 mg) were prepared with different polymers as cellulose (Methocel® K100MPRCR, K15MPRCR e E4MCR) at different concentrations (15-35%). A hand filling relative volume process was used to prepare the matrix capsules. Lactose was used as hydrophilic diluent. For the quality control of capsules, average weight and assay were performed in 17 formulations. Dissolution rate of these capsules were evaluated according to United States Pharmacopeia 26 ed., dissolution method for theophylline extended-release capsules (Test 8). Determinations were performed with apparatus 1 (basket), agitation at 100 rpm and 900 mL of intestinal medium without enzimes (pH 7,5) were kept at 37ºC ± 0,5ºC. Dissolution profiles were compared to two other commercial extended-release capsules. The batch of capsules compounded with 35% volume capacity to capsules size number 1 of Methocel® E4MCR and with lactose as excipient showed dissolution profile according to the especifications and it was possible to reproduce the same results with more ten batches, through the standardized compounding procedure. On the other hand, commercial extended-release capsules containing theophylline pellets (100 mg) showed quick drug release, indicating that the drug release is not a limitant factor to the absorption. Mathematical models like zero¬-order, first-order and Higuchi were applied in kinetic studies of theophylline release from the capsules. The evaluation indicated that the polymers were efficient to control the release of theophylline in capsules and the involved mechanisms were diffusion and erosion and first-order was the model that better fitted for theophylline matrix capsules.

Os médicos têm solicitado grande número de formulações diferenciadas, sob a forma de cápsulas de liberação lenta ou prolongada, aos farmacêuticos magistrais, com o objetivo de atender as necessidades específicas dos pacientes. Considerando que, praticamente, não há estudos sobre a liberação de fármacos a partir de formas magistrais de liberação prolongada, neste estudo, cápsulas de liberação modificada com 100 mg de teofilina foram preparadas com diferentes polímeros como os derivados celulósicos (Methocel® K100MPRCR, K15MPRCR e E4MCR) em diferentes concentrações, 15-35%. As cápsulas foram manipuladas, empregando o método volumétrico de enchimento de cápsulas. A lactose, de natureza hidrofílica, foi utilizada como diluente, quando necessário. Para o controle de qualidade das cápsulas, determinações de peso médio e teor de fármaco foram realizados nas 17 formulações desenvolvidas. A avaliação da dissolução das cápsulas foi feita de acordo com a Farmacopéia Americana 26 ed., para cápsulas de liberação prolongada (Teste 8), empregando aparato 1 (cesta), rotação de 100 rpm e temperatura mantida a 37ºC ± 0,5 em 900 mL de meio fluido intestinal sem enzimas (pH 7,5). Os perfis de dissolução foram comparados ao de duas especialidades farmacêuticas, sob a forma de cápsulas liberação prolongada. A formulação obtida com 35% da capacidade em volume de Methocel® E4MCR para cápsulas de tamanho 01 e lactose como diluente, evidenciou perfil de liberação de acordo com as especificações estabelecidas, sendo possível obter resultados reprodutíveis com 10 lotes da mesma formulação, através da padronização dos procedimentos adotados durante a manipulação dos mesmos. Por outro lado, as formulações comerciais de cápsulas de liberação prolongada contendo 100 mg de teofilina sob a forma de microgrânulos, quando submetidas ao mesmo ensaio de dissolução, apresentaram rápida liberação do fármaco, indicando que nestas formulações a liberação do fármaco não é fator limitante para a absorção. Para a avaliação da cinética de liberação do fármaco foram aplicados os modelos matemáticos de ordem zero, primeira ordem e Higuchi. Concluiu-se que as matrizes obtidas com os polímeros foram capazes de modular a liberação de teofilina envolvendo os mecanismos de difusão e erosão, prevalecendo o modelo de ordem um. / Pharmacists are called upon by physicians to compound a wide range of different products, including extended-release and slow-release capsules, when patients require specific individualized therapy. Considering that, practically, there aren\'t studies about compounded extended-release dosage forms, in this study, extended-release capsules of theophylline (100 mg) were prepared with different polymers as cellulose (Methocel® K100MPRCR, K15MPRCR e E4MCR) at different concentrations (15-35%). A hand filling relative volume process was used to prepare the matrix capsules. Lactose was used as hydrophilic diluent. For the quality control of capsules, average weight and assay were performed in 17 formulations. Dissolution rate of these capsules were evaluated according to United States Pharmacopeia 26 ed., dissolution method for theophylline extended-release capsules (Test 8). Determinations were performed with apparatus 1 (basket), agitation at 100 rpm and 900 mL of intestinal medium without enzimes (pH 7,5) were kept at 37ºC ± 0,5ºC. Dissolution profiles were compared to two other commercial extended-release capsules. The batch of capsules compounded with 35% volume capacity to capsules size number 1 of Methocel® E4MCR and with lactose as excipient showed dissolution profile according to the especifications and it was possible to reproduce the same results with more ten batches, through the standardized compounding procedure. On the other hand, commercial extended-release capsules containing theophylline pellets (100 mg) showed quick drug release, indicating that the drug release is not a limitant factor to the absorption. Mathematical models like zero¬-order, first-order and Higuchi were applied in kinetic studies of theophylline release from the capsules. The evaluation indicated that the polymers were efficient to control the release of theophylline in capsules and the involved mechanisms were diffusion and erosion and first-order was the model that better fitted for theophylline matrix capsules.

Matrizes hidrofílicas de diclofenaco sódico e de cetoprofeno foram preparadas por meio de compressão direta ou granulação úmida seguida de compressão, utilizando-se hipromelose para modular a dissolução do fármaco. Foram também obtidos péletes de liberação prolongada de cetoprofeno, mediante extrusão-esferonização e revestimento, em leito fluidizado, com Kollicoat® EMM 30D. Um planejamento fatorial 22 foi usado para elucidar os efeitos de variáveis de formulação sobre os perfis de liberação do fármaco a partir dos sistemas em estudo, determinados empregando-se os métodos da pá e/ou Bio-Dis. No caso dos comprimidos matriciais, os efeitos do grau de viscosidade e concentração de hipromelose foram investigados. Para os péletes, avaliou-se os efeitos da granulometria e ganho de peso em revestimento. A influência do pH sobre a liberação do fármaco a partir dos sistemas preparados foi também estudada, usando-se meios de dissolução com pH 1,2-7,2. Os métodos ANOVA e teste de Tukey (comparação estatística entre porcentuais de fármaco dissolvido e/ou eficiência de dissolução), f1, f2 e Weibull foram usados para caracterizar e comparar os perfis de dissolução. O grau de viscosidade e concentração de hipromelose influenciaram a liberação de diclofenaco sádico e cetoprofeno a partir das matrizes em estudo, sendo a concentração do polímero o fator principal que governou o processo. A granulação alterou os perfis de dissolução de cetoprofeno em relação às matrizes obtidas por compressão direta, diminuindo a velocidade e modificando o mecanismo de liberação. No caso dos péletes, o ganho de peso em revestimento foi o parâmetro que exerceu maior efeito sobre a liberação do cetoprofeno, enquanto a granulometria apenas influenciou os perfis de dissolução dás formulações com maior ganho de peso em revestimento. A liberação do fármaco a partir dos sistemas em estudo aumentou com a elevação do pH, o que ocorreu devido à solubilidade pH-dependente do cetoprofeno e diclofenaco sódico. / Diclofenac sodium and ketoprofen hydrophilic matrices were prepared by direct compression or wet granulation followed by compression, using hypromellose to modulate the drug dissolution. Sustained release ketoprofen pellets were also obtained by extrusion-spheronization and fluidized bed coating with Kollicoat® EMM 30D. A 22 factorial design has been used to elucidate the effects of formulation variables on the drug release profiles from the systems in study, determined using the paddle method and Bio-Dis. In the case of matrix tablets, the effects of the viscosity grade and concentration of hypromellose were investigated. For the pellets, the effects of granulometry and weight gain were evaluated. The influence of the pH value on the drug release from the prepared systems was also studied, using pH 1,2-7,2 dissolution media. ANOVA and Tukey\'s test (statistical comparison between percentages of drug dissolved and/or dissolution efficiency), f1, f2 and Weibull methods were used to characterize and compare the dissolution profiles. The concentration and viscosity grade of hypromellose influenced the ketoprofen and diclofenac sodium release from the studied matrices, being the polymer concentration the main factor that has governed the process. Granulation has modified the dissolution profiles of ketoprofen in relation to the matrices obtained by direct compression, reducing the rate and modifying the mechanism of drug release. In the pellets case, weight gain was the main factor that has influenced the ketoprofen release, while ganulometry has only influenced the dissolution profiles of the formulation with the highest weight gain. Drug release from the systems under study increased with the increase of the pH value of the medium because of the diclofenac sodium and ketoprofen pH-dependent solubility.

A Doença de Chagas atualmente atinge a vida de aproximadamente 18 milhões de portadores do parasita. Assim, este trabalho, parte de um estudo mais amplo, teve como objetivo avaliar a atividade biológica de compostos nitro-heterocíclicos com estrutura análoga à nifuroxazida, 5-nitro-2-furfurilideno 4-hidroxibenzidrazida, frente à cepa Y de Trypanosoma cruzi antes e após a sua microencapsulação por coacervação complexa de gelatina e goma-arábica, que, em geral, se mostram pouco solúveis nos meios e concentração empregados em testes farmacológicos, indicando a necessidade do desenvolvimento de um sistema vetorial que poderá melhorar o perfil farmacológico destes compostos. Assim, padronizou-se técnica de microencapsulação, a partir de resultados de ensaios preliminares e dados da literatura, e empregou-se dois métodos de secagem das microcápsulas, a saber: álcoois e atomização. Exame microscópico dos produtos secos confirmou a formação das microcápsulas possibilitando visualizar a diferença entre os produtos obtidos pelos dois métodos de secagem, para os quais, obteve-se rendimento de microcápsulas de 76±3,6 % e 61±5, 1 % e porcentagem de microencapsulação de 66±12,0 e 24,5±5,3 respectivamente. Obteve-se curva de absorção e de calibração dos compostos analisados, em DMSO, observando-se que não há interferência do complexo gelatina-goma arábica sobre a absorção UV dos compostos possibilitando determinação confiável da concentração destes nas microcápsulas. Ensaios in vitro demonstraram a não interferência do material de encapsulação e do solvente utilizado (DMSO 5%) sobre o desenvolvimento parasitário. Os compostos puros (50 µg/mL) se mostraram bastante ativos eliminando 100% das formas parasitárias em 48 horas, enquanto que, com benznidazol (100 µg/ml) no 12º dia de experimento ainda haviam formas evolutivas viáveis. Os produtos secos por atomização tiveram um comportamento antichagásico semelhante aos compostos puros reduzindo a população parasitária em 63±10% em 24 horas (64±13% compostos puros) não sendo um método adequado para liberação prolongada. Os produtos secos por álcoois permitiram este tipo de liberação devido à integridade das microcápsulas, observada ao microscópio, e em 24 horas houve redução de apenas 20±9% da população, necessitando de 96 horas para eliminação total dos parasitas. Assim, a microencapsulação e a secagem por álcoois utilizados resultaram em liberação lenta dos nitro compostos indicando a possibilidade de utilização deste sistema vetor em estudos mais aprofundados com vistas a melhorar a eficácia antichagásica desses compostos. / Chagas\' Disease reaches whole Latin America exposing 100 million people to infection risk, harming seriously 18 million patients\' life. Thus, the aim of this work was evaluate biological activity of nitro-heterocyclics compounds with similar structure of nifuroxazide, 5-nitro-2-furaldehyde p-hydroxy-benzoylhydrazone, against Trypanosoma cruzi, strain Y, before and after microencapsulation by complex coacervation of gelatin and gum arabic. These compounds, in general, are poorly soluble in concentration used in pharmacological tests, thus the development of a vectorial system will improve pharmacological profile of them. Microencapsulation method was defined based on literature data and preliminary assays and it was used two drying methods: isopropanol-ethanol addition, or spray-drying. Microscopic examination of dried products shown morphological difference between alcohols and spray-dried microcapsules. Microencapsulation percentage average yields were 66.0±12.0% and 24.5±5.3% and coacervate yields were 76.0±3.6% and 61.0±5.1% respectively. After determination of λMAX and standard curves, with DMSO, it was observed no interference of gelatin-acacia complex in UV absorption, making possible reliable dosage of nitro-compounds in microcapsules. ln vitro studies have not shown interference of unloaded microcapsules or DMSO 5% on parasites growth. Solutions used of free nitro-heterocyclics (50 µg/mL) were plenty active against T. cruzi, have shown population reduction of 100% in 48 hours, however, benznidazol (100 &#181g/mL) in 12th day experiment there were still viable parasitic forms. Dried products by spray-drying had antichagasic behavior similar to pure compounds, with parasitic population reduction of 63±10% in 24 hours (64±13% pure compounds) not being appropriate method for extended release. Dried products by alcohols allowed this liberation type due to integrity of microcapsules, observed by microscope, and in 24 hours there was reduction of only 20±9% of the population, needing 96 hours for total parasites\' elimination. Thus, microencapsulation and drying method useing alcohols resulted in slow liberation rates of nitro compounds indicating the possibility of use this vectorial system in studies with views to improve the antichagasic effect of those compounds.

O presente trabalho é composto por 4 capítulos distintos. No primeiro intitulado \"Ciclodextrinas: tecnologia para melhoria da solubilidade de fármacos pouco solúveis\" aborda-se uma revisão das ciclodextrinas e de seus derivados, como também a formação dos complexos de inclusão. No segundo capítulo, \"Obtenção e caracterização de complexos ternários de saquinavir, β-ciclodextrina e polivinilpirrolidona\", foram avaliadas condições que poderiam influenciar na obtenção dos complexos, tais como: tempo de agitação na formação dos complexos, proporção equimolar de fármaco e ciclodextrina, solvente para solubilização do fármaco e porcentagem de polímero hidrossolúvel, concluindo-se que as melhores condições para obtenção dos complexos são 48 horas de agitação, razão equimolar 1:2 e 1:4, água para solubilização do fármaco e acréscimo de1% de polímero ao sistema. O terceiro capítulo, \"Influência do método de secagem na obtenção de complexos ternários de saquinavir\", teve o objetivo de obter e caracterizar complexos ternários de saquinavir, β-ciclodextrina e polivinilpirrolidona pelos métodos de secagem em estufa e liofilização, bem como, comparar a influência dos métodos de obtenção na solubilidade do fármaco, chegando-se ao aumento de 44 vezes da solubilidade do fármaco quando na forma de complexo SAQ:βCD:PVP de proporção equimolar 1:2 obtido por liofilização. O quarto, \"Perfil de dissolução de cápsulas e comprimidos contendo complexos ternários de saquinavir, ciclodextrina e polivinilpirrolidona\", teve o objetivo de comparar o perfil de dissolução de cápsulas de gelatina dura e comprimidos contendo sistemas ternários SAQ:βCD:PVP, obtidos pelos métodos de secagem em estufa e liofilização e o produto referência (Fortovase®). Os resultados indicam que os perfis de dissolução das formas farmacêuticas contendo complexos liofilizados apresentaram melhores resultados de eficiência de dissolução e que as cápsulas liberam mais prontamente o ativo que os comprimidos. / The present study has 4 captions. The first is called \"Cyclodextrins: Technology to improve the solubility of the little soluble drugs\" show a review of the cyclodextrins and its derivates, as well the formations of inclusion complexes. At the second caption, \"Preparation and characterization of the ternary complexes of the saquinavir, &#946-cyclodextrin and polyvinylpyrrolidone\", were evaluated some conditions that could influence in an obtention of the complexes like stirring time at the formation of the complexes, equimolar ratio of the drug and cyclodextrin, solvent for the solubility of the drug and percentage of the hydrosoluble polymer concluding that the best conditions for the formation of the complexes are: 48 hours of the stirring, equimolar ratio 1:2 and 1:4, water to solubilize the drug and addition of 1% of the polymer in the system. The third caption, \"Influence of the drying method at the formation of the ternary complexes of the saquinavir\", had the aim to prepare and characterize ternary complexes of the saquinavir, &#946-cyclodextrin and polyvinylpyrrolidone by the method of drying in equipment and lyophilization, as well to compare the influence of the methods of the obtention at the solubility of the drug, reaching the increasing of 44 times the solubility of the drug when at the form of the ternary inclusion complex (SAQ:βCD:PVP) at the equimolar ratio 1:2 obtained by lyophilization. The fourth and the last caption, \"Dissolution rate of the capsules and tablets of ternary complex of the saquinavir, cyclodextrin and polyvinylpyrrolidone, had the aim to compare the dissolution profile of capsules of the hard gelatine and tablets of ternary complexes SAQ:βCD:PVP obtained by the method of drying in equipment and lyophilization and the reference product (Fortovase®). The results indicate that the dissolution profiles of the pharmaceutical forms of lyophilized complexes show better results of the efficience of the dissolution and that the capsules liberate more efficient the active than the tablets.