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Previous issue date: 2011 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Pesquisa sobre o Timo. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / No curso das doenças infecciosas, os circuitos neuroendócrinos e imunes atuam em
conjunto facilitando a resposta do hospedeiro. Alterações no eixo hipotálamo-hipófise-
adrenal são frequentemente associadas a infecções, como as causadas pelo
Trypanosoma cruzi, o agente etiológico da doença de Chagas. Durante a fase aguda
da infecção por T. cruzi, a ação pró-apoptótica de glicocorticóides (GC),
sistemicamente aumentados, sobre timócitos CD4+CD8+ (DP), resulta em atrofia
tímica. Recentemente, nosso grupo demonstrou expressão alterada de prolactina
(PRL), um outro hormônio relacionado ao estresse, durante a infecção por T. cruzi.
Com base no conhecimento das ações imunomoduladoras de PRL, como a proteção
de timócitos da apoptose induzida por GC, pretendemos no presente estudo investigar
uma possível função da ativação cruzada entre os receptores intratímicos de PRL e
GC (PRLR e GR, respectivamente) no desencadeamento da atrofia tímica induzida por
T. cruzi. Observamos um circuito intratímico específico de modulação de ambos os
hormônios durante a infecção experimental por T. cruzi em camundongos adultos
jovens. Enquanto os níveis plasmáticos de PRL e GC apresentaram-se aumentados
no início da fase aguda da infecção, quando o processo de atrofia tímica é instaurado,
os níveis intratímicos desses hormônios diminuíram, restabelecendo-se
posteriormente aos níveis fisiológicos do controle não-infectado. Paralelamente,
variações da expressão intratímica de PRLR e GR, ocorreram em acordo com a
modulação local de seus ligantes. No início do processo de atrofia tímica, quando
muitas células DP estão entrando em apoptose, observamos aumento da expressão
de GR e diminuição de PRLR. Em um segundo momento, durante a fase mais tardia
da infecção experimental por T. cruzi, houve restabelecimento da expressão gênica de
ambos os receptores nessas células. Nessa fase, quando o processo de morte celular
encontra-se estabilizado e somente algumas células aparentemente mais resistentes à
ação pró-apoptótica de GC sobreviveram, observamos aumento da proteína Bcl-xl, um
importante fator anti apoptótico induzido por PRL. Em acordo com esses achados,
utilizando-se um modelo de indução de apoptose in vitro, verificamos maior
Suscetibilidade de timócitos à morte induzida por GC nos períodos iniciais da infecção,
bem como aos efeitos protetores de PRL, o que não foi observado na fase mais tardia
da infecção. Tomados em conjunto, nossos dados apontam para uma função cruzada
(cross-talk) entre PRLR e GR intratímicos, e que seria responsável pela manutenção
da homeostasia tímica. Nesse sentido, alterações desse circuito podem contribuir para
o processo de atrofia tímica característico da fase aguda da infecção pelo T. cruzi. / During infectious diseases, neuroendocrine and immune networks act in concert,
facilitating host response. Disorders in the hypothalamic-pituitary-adrenal axis are
frequently observed associated to infections. It has been demonstrated that increased
level of circulating glucocorticoids (GC) systemic levels during the acute phase of
Trypanosoma cruzi infection, the etiological agent of Chaga ́s disease, results in
thymus atrophy. Such steroid can trigger apoptosis on cortical thymocytes bearing the
phenotype CD4+CD8+ (DP) via a specific glucocorticoid receptor (GR). Changes in
thymocyte development may have an important consequence for the disease, i.e.,
further autoimmune reactions. Recently our group demonstrated altered expression of
prolactin (PRL), another hormone related to stress, during T. cruzi infection. Based on
studies showing expression of PRL receptors (PRLR) on lymphocytes, and its effects
on growth, differentiation, and apoptosis in lymphoid cells, this hormone is supposed to
functions as an immunomodulator. Furthermore, prolactin protects T cells from GC-
induced apoptosis both in vivo and in vitro, which corroborates to this hypothesis.
Based on these data, here we aim to investigate the possible role of intrathymic GR-
PRLR cross-talk to the outcome of T. cruzi induced thymus atrophy.
Our results demonstrate altered intrathymic PRL and corticosterone levels during the
acute phase of T. cruzi infection. When the same hormones were evaluated on
plasma, a different modulation was detected, suggesting an independence of
intrathymic and systemic circuits that may be related to thymus atrophy. Furthermore,
we detected the variation of PRLR and GR intrathymic expression, that ocurred in
accordance to the modulation of their locally produced ligands. The analysis of DP cells
that survived to the apoptosis process at the late phase of acute infection,
demonstrated increased PRLR expression in parallel to the decrease of GR levels,
This receptor expression profile courses with an increase of anti apoptotic proteins
and the stabilization of the thymus atrophy process and seems an important factor for
the survival of these cells. Using an in vitro model of thymocyte apoptosis induction, we
observed that such alterations result in different GC-induced cell death susceptibility as
well as an altered answer to prolactin anti -apoptotic effects.
Taken together our results point to an relevant intrathymic PRLR-GR cross-talk
involved in thymus homeostasis. In this way, changes of this circuit may contribute to
the outcome of the thymus atrophy characteristic of the acute phase of T. cruzi
infection.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:www.arca.fiocruz.br:icict/5659 |
| Date | January 2011 |
| Creators | Oliveira, Ailin Lepletier de |
| Contributors | Almeida, Vinícius Cotta de, Martins, Patricia Machado Rodrigues e Silva, Coelho, Valéria de Mello, Savino, Wilson |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da FIOCRUZ, instname:Fundação Oswaldo Cruz, instacron:FIOCRUZ |
| Rights | Ailin Lepletier de Oliveira, info:eu-repo/semantics/openAccess |
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