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Previous issue date: 2012 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Vice Direção de Ensino, Informação e Comunicação. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. / As DNA topoisomerases constituem um família de enzimas que
desempenham um importante papel nos processos de replicação e atuam na
regulação da topologia do DNA, inserindo uma quebra temporária em uma ou em
ambas as fitas do DNA. A topoisomerases IB (TopoIB) produz quebras numa
cadeia do DNA e permite o giro da cadeia quebrada sobre a cadeia intacta. A
TopoIB conserva a energia do rompimento da ligação fosfodiéster, estocando-a
na forma de ligação covalente que ocorre entre ela e os grupamentos fosfatos, no
ponto de clivagem. Depois ela utiliza essa energia para restaurar a ligação
fosfodiéster e selar a quebra. Algumas topoisomerases I podem relaxar super
enovelamentos positivos e negativos no DNA. Estas enzimas são potenciais alvos
para drogas citotóxicas. Alguns compostos já foram descritos como capazes de
interferir na atividade de TopoI. Estes inibidores, chamados poisons, como a
camptotecina e seus derivados, são efetivas drogas anticâncer. Outros, como os
derivados de naftoquinonas são conhecidos como inibidores catalíticos, já foram
descritos como atuantes sobre TopoI por mecanismos diferentes. Dentre estes
compostos, o lapachol, uma naftoquinona natural, e alguns de seus derivados
sintéticos como a α- e a β-lapachona, já foram associados à inibição de
topoisomerases. Desta forma, o objetivo principal deste trabalho foi o de estudar
computacionalmente a interação entre alguns compostos derivados de
naftoquinonas e a enzima DNA TopoIB humana, utilizando as técnicas de docking
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molecular e simulações de dinâmica molecular. Os compostos aqui estudados
foram analisados quanto ao sítio mais provável de interação com a enzima, por
docking molecular. Utilizando a mesma metodologia, foi possível descartar a
atuação dos 75 compostos avaliados como poisons. Em geral, os compostos aqui
estudados indicam que derivados de naftoquinonas são interessantes para o
desenvolvimento de drogas anticancerígenas e antibióticas. / The DNA topoisomerases are a family of enzymes that play an important role
in the replication processes and act in regulating the topology of the DNA by
inserting a reversible break in one or both strands of DNA. The topoisomerases IB
(TopoIB) produces breaks in the DNA chain and allows the rotation of the broken
chain around the intact chain. The TopoIB conserves energy for breaking the
phosphodiester bond, storing it in the form of covalent bonding that occurs
between itself and the phosphate groups at the cleavage site. Then it uses this
energy to restore the phosphodiester bond and seal the break. Some
topoisomerases I can relax positive and negative DNA supercoils. These enzymes
are potential targets for cytotoxic drugs. Some compounds have been described
as capable of interfering with the activity of TopoI. These inhibitors, known as
poisons, such as camptothecin and its derivatives, are effective anticancer drugs.
Others, such as naphtoquinone derivatives are known as catalytic inhibitors that
have been described as operating on topoi by different mechanisms. Among these
compounds, lapachol, a natural naphtoquinone, and some of its synthetic
derivatives such as α-and β-lapachone, have been associated with inhibition of
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topoisomerases. Thus, the main objective of this work was to study
computationally the interaction between some naftokinone derived compounds
and the human TopoIB DNA enzyme, using molecular docking and molecular
dynamics simulations. The compounds studied here were analyzed for its most
probable site of interaction with the enzyme by molecular docking. Using the same
methodology, it was possible to dismiss the action of 75 compounds evaluated as
poisons. In general, the compounds studied here suggest that naphtoquinone
derivatives are interesting for the development of anticancer drugs and antibiotics.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:www.arca.fiocruz.br:icict/6979 |
| Date | January 2012 |
| Creators | Silveira, Aline Rossi da |
| Contributors | Caffarena, Ernesto Raul, Sodero, Ana Carolina Rennó, Verli, Hugo, Paes Silva Junior, Floriano |
| Publisher | Instituto Oswaldo Cruz |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da FIOCRUZ, instname:Fundação Oswaldo Cruz, instacron:FIOCRUZ |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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