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Alterações mitocondriais e reprogramação metabólica em células de glioblastoma após tratamento com temozolomida

Mitocôndrias desempenham funções celulares vitais. O funcionamento dessas organelas e seu papel no metabolismo celular, não surpreendentemente, têm sido implicados no desenvolvimento de diferentes cânceres. Nos últimos anos, diversos estudos tem sugerido um papel importante para as mitocôndrias e o metabolismo celular na resposta à terapia e na resistência de células tumorais à essa terapia. Dado o papel central da mitocôndria na homeostase celular, avaliamos as alterações mitocondriais e metabólicas em células de glioblastoma em resposta ao tratamento com o quimioterápico Temozolomida (TMZ). O tratamento agudo com TMZ induziu um aumento transitório tanto na massa mitocondrial como no potencial de membrana mitocondrial (MMP) 5 dias após o tratamento, seguido de uma diminuição dos mesmos parâmetros no sétimo dia. O aumento desses parâmetros é acompanhado por uma diminuição nos níveis de expressão de PGC1a no dia 3 e um aumento progressivo nos níveis de autofagia, sugerindo que o aumento de massa mitocondrial é independente de PGC1a, podendo ser devido à um acúmulo de mitocôndrias. Além disso, o aumento de massa mitocondrial e potencial de membrana se correlacionam com os níveis mais elevados de estresse oxidativo e senescência no D5. Também foram avaliadas taxas de consumo de oxigênio tanto em células controle como tratadas com TMZ, observando-se no D5 células apresentam essas taxas elevadas e uma maior capacidade reserva. A fim de entender como alterações mitocondriais podem influenciar na resposta à quimioterapia, nós tratamos as células previamente tratadas com TMZ no dia 5 com inibidores de glicólise e/ou fosforilação oxidativa e acompanhamos o número de células. Os resultados sugerem que os inibidores diminuem a proliferação celular. Além disso, células tratadas com TMZ parecem ser mais sensíveis à inibição de fosforilação oxidativa do que glicólise, sugerindo que TMZ reprograma o metabolismo dessas células para um estado mais oxidativo. / Mitochondria play vital cellular functions. These organelles functions and roles in cellular metabolism not surprisingly have been implicated in a broad spectrum of diseases, including neurodegeneration and cancer. Lately, it has been given an important role for mitochondria and cellular metabolism in response and resistance of tumour cells to therapy. Given the central role of mitochondria in cellular homeostasis, we evaluated mitochondria network alterations in glioblastoma cells in response to treatment with the chemotherapeutic Temozolomide (TMZ). The acute treatment with TMZ induced an increase in both mitochondrial mass and mitochondrial membrane potential (MMP) 5 days after treatment, followed by a decrease in the same parameters on day 7. The increase in these parameters is accompanied by a decrease in PGC1a expression on day 3 and a progressive increase in autophagy levels, suggesting that the increase in mitochondrial mass is independent of PGC1a and may be due to an accumulation of mitochondria. Also, the increase in mitochondrial mass and MMP correlates with higher levels of oxidative stress and senescence on day 5. We also evaluated mitochondrial oxygen consumption in both control and treated with TMZ cells, observing that 5 days after treatment with TMZ cells have higher oxygen consumption rates and a higher reserve capacity. In order to understand how mitochondrial alterations influence the response to chemotherapy, we treated the cells previously treated with TMZ on D5 with glycolysis and OXPHOS inhibitors and followed cell number. Results suggest that these inhibitors abrogate TMZtreated cells proliferation. Also, TMZ-treated cells are more sensitive to OXPHOS inhibition than control cells, suggesting that TMZ reprograms the cells metabolism to a more oxidative state instead of a glycolytic one.

Identiferoai:union.ndltd.org:IBICT/oai:www.lume.ufrgs.br:10183/150664
Date January 2016
CreatorsSilva, Mardja Mansur Bueno e
ContributorsLenz, Guido, Chiela, Eduardo Cremonese Filippi
Source SetsIBICT Brazilian ETDs
LanguagePortuguese
Detected LanguagePortuguese
Typeinfo:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis
Formatapplication/pdf
Sourcereponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS, instname:Universidade Federal do Rio Grande do Sul, instacron:UFRGS
Rightsinfo:eu-repo/semantics/openAccess

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