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Quimiocinas e receptores de quimiocinas na infecção pelo HIV : genética e imunologia na modulação da resposta imune em pacientes HIV+ com diferentes perfis de progressão da doença e após início dos antirretrovirais

Fatores genéticos e imunológicos influenciam as diferentes respostas observadas entre indivíduos, desde a exposição ao HIV até o desenvolvimento da aids. As quimiocinas e seus receptores atuam na comunicação entre o sistema imune inato e adaptativo após o estabelecimento da infecção. A variabilidade genética dessas moléculas pode ser essencial para a resposta imune, principalmente se essas moléculas agem na fase inicial da infecção, fase esta que definirá o transcurso da doença. Além disso, a investigação da expressão de quimiocinas nos diferentes estágios clínicos da infecção e sua modulação após iniciado o tratamento com ARVs (antirretrovirais) é importante na busca de biomarcadores. Neste estudo, exploramos o papel de quinze polimorfismos candidatos em genes de receptores de quimiocinas e seus ligantes na susceptibilidade e na progressão à aids. Além disso, foram quantificados os níveis plasmáticos de seis quimiocinas em progressores extremos nos diferentes estágios clínicos da infecção e avaliamos o impacto da terapia como moduladora da resposta imune. Os resultados nos mostram que os polimorfismos rs56061981 no CXCL10 (CT/TT, OR: 1,819, IC 95% 1,074-3,081, P=0,026) e rs3091250 no CCR3 (TT, OR: 2,147, IC 95% 1,076-4,287, P=0,030) influenciam na susceptibilidade à infecção pelo HIV. Nas análises de interação gene-gene realizadas por redução multifatorial de dimensionalidade (MDR), observou-se que o rs56061981 no CXCL10 e rs4359426 no CCL22, juntos predizem 57% da susceptibilidade à infecção pelo HIV (P=0,008). Ademais, observou-se que os polimorfismos rs13034664 no CCL20 (CC, OR: 0,214, IC 95% 0,063-0,730, P=0,014) e rs4359426 no CCL22 (CA/AA, OR: 2,685, IC 95% 1,128-6,392, P=0,026) foram associados com a progressão rápida à aids. Com relação aos níveis plasmáticos, o CXCL10 estava significativamente aumentado nos progressores rápidos (Pcorrigido(c)=0,003) e lentos (Pc≤0,0001) pré-aids quando comparado com os controles saudáveis. Neste contexto, sugere-se o CXCL10 como biomarcador em indivíduos crônicos HIV+. Quando avaliadas as subpopulações celulares T auxiliares em HIV+ sob ARV, se observou uma frequência aumentada de linfócitos TCD4+ ativados nos progressores rápidos (1,3% vs. 13,6%, Pc=0,008) e nos progressores lentos (1,3% vs. 5,4%, Pc=0,044) quando comparados com os controles saudáveis. Já a frequência de linfócitos T CD8+ ativados foi mais alta nos progressores rápidos quando comparados com os controles saudáveis (0,32% vs. 8,7%; Pc=0,001). A frequência de células Th2 estava diminuída nos progressores rápidos (Pc=0,027) e, nos progressores lentos, as células Th1 estavam com frequência diminuída, enquanto que a frequência das Th17 estava aumentada quando comparados com os controles saudáveis (Pc=0,007 e Pc=0,042, respectivamente), se observando um desequilíbrio de subconjuntos celulares T CD4+ nos progressores extremos sob ARV. / From HIV exposition to AIDS disease different responses against HIV infection are influenced by immunological and genetic host factors. Chemokines and their receptors link the innate and adaptive system after the establishment of HIV infection. Genetic diversity of these molecules is crucial to the immune response, since they have a pivotal role in the early infection, clinical stage which predicts the disease progression. Furthermore, to investigate the expression of chemokines in different clinical stages of HIV infection and their modulation before and after initiated ART (antiretroviral therapy) is important to identify biomarkers of progression. In this study, we explored the role of 15 candidate polymorphisms in chemokine receptor and chemokine genes on susceptibility to HIV infection and progression to AIDS. Also, plasma levels of six chemokines were quantified in extreme progressors in different clinical stages of infection and the impact of ART, as a modulator of the immune response, was evaluated. The CXCL10 rs56061981 (CT/TT, OR: 1.819, CI 95% 1.074-3.081, P=0.026) and CCR3 rs3091250 (TT, OR: 2.147, CI 95% 1.076-4.287, P=0.030) variants were associated with susceptibility to HIV infection. Also, in the MDR (Multifactor Dimensionality Reduction) analyses, the best model to predict the susceptibility to HIV infection was composed by CXCL10 rs56061981 and CCL22 rs4359426 with 57% of accuracy (P=0.008). In analysis of disease progression, CCL20 rs13034664 (CC, OR: 0.214, CI 95% 0.063-0.730, P=0.014) and CCL22 rs4359426 (CA/AA, OR: 2.685, CI 95% 1.128-6.392, P=0.026) variants were associated with rapid progression to AIDS. Regarding plasma levels, CXCL10 levels were higher in rapid progressors (RPs) (Pcorrected(c)=0.003) and slow progressors (SPs) (Pc≤0.0001) in pre-AIDS when compared to healthy controls and this molecule was suggested as a potential biomarker of disease progression. Furthermore, frequencies of activated CD4+ T-cell were higher in SPs (1.3% vs. 5.4%, Pc=0.044) and RPs (1.3% vs. 13.6%, Pc=0.008) under ART when compared with healthy controls. On the other hand, frequencies of activated CD8+ T cell were elevated in RPs (0.32% vs. 8.7%, Pc=0.001) under ART when compared with controls. Th2 cell frequency was lower in RPs under ART (Pc=0.027) when compared with controls, and Th1 cell frequency was lower (Pc=0.007) and Th17 cells were higher (Pc=0.042) in SPs under ART when compared with healthy controls.

Identiferoai:union.ndltd.org:IBICT/oai:www.lume.ufrgs.br:10183/163693
Date January 2017
CreatorsValverde Villegas, Jacqueline Maria
ContributorsChies, Jose Artur Bogo, Almeida, Sabrina Esteves de Matos
Source SetsIBICT Brazilian ETDs
LanguagePortuguese
Detected LanguagePortuguese
Typeinfo:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
Formatapplication/pdf
Sourcereponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS, instname:Universidade Federal do Rio Grande do Sul, instacron:UFRGS
Rightsinfo:eu-repo/semantics/openAccess

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