CAVALCANTE, T. M. B. Ação anticonvulsivante e neuroprotetora da ivabradina em camundongos. 2017. 86 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2017. / Submitted by Farmacologia Pós-Graduação (posgfarmacologia@gmail.com) on 2017-08-07T21:05:34Z
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Previous issue date: 2017-07-31 / Epilepsy is a disease that reaches approximately 1% of the worldwild population and can lead to neurological deficit, intellectual dysfunction, behavioral and social problems. It is defined by the ability to generate recurring seizures crises where currently 30% of all patients do not respond to any kind of therapy. Ivabradine is an agent Antianginal and na Antiarrhythmic that has as the main mechanism of action the blocking of cyclic nucleotide channels activated by Hyperpolarization (HNC). Previous studies have related to the action of this drug with seizures crises. Thus, the objective of this work was to study the possible anticonvulsants and neuroprotective effects of Ivabradine, through chemical models (Pentilenotetrazole-PTZ, Picrotoxine-PICRO and Pilocarpine-PILO) of induction of convulsions in mice, evaluating the neurochemical changes produced in the pre-frontal cortex, hipocampo and cortex striatum body and study of molecular docking in the receptors GABAérgics (gamma-aminobutyric acid-GABAA) and glutamatérgics (N-methyl-D-aspartate-NMDA receptor). Animals were pretreated with Ivabradine-IVA (1, 10 or 20mg/kg) or saline solution intraperitoneal for 3 days. The last day were administered the agents convulsivants and observed by 30 (model of PTZ-85mg/kg, i.p. and PICRO-10mg/kg i.p.) or 60 minutes (PILO-400mg/kg s.c.) and, shortly after, the cerebral areas (pre frontal cortex-P.F.C., Hipocampo-H.C. and cortex, striatum S.E.) were removed for oxidative stress analysis by the following tests: dosage of the Malonaldeído level (MDA), nitrite and reduced glutathione (GSH). The molecular fittings between IVA and receiver GABA, IVA and receiver NMDA receptor and diazepam and GABAA receptor were also carried out. The results showed anticonvulsant action of IVA on the PTZ-induced convulsion model, through increased latency to death (IVA 1mg/kg: 978, 3 ± 193, 0 and 10 mg/kg: 1309, 0 ± 203, 1) when compared to the control group (235, 0 ± 42, 8) and increase of survival percentage (IVA 10 mg/kg: 62, 5%). Similar effect is observed in the seizure induced by PICRO, through the increase in the first latency (IVA 10 mg/kg: 582, 2 ± 42, 0) when compared to the control (426, 0 ± 22, 8). It was also observed an antioxidant effect of IVA by reducing the MDA levels and increased levels of GSH in the three studied areas. In the study of molecular docking Ivabradine showed chemical, spatial and energetic compatibility with the GABAA receptor. In conclusion, our results showed that IVA presented anticonvulsant and neuroprotective action in the PTZ and PICRO models besides displaying interaction with the GABAA receptor. / Epilepsia é uma doença que atinge aproximadamente 1% da população mundial e pode levar a déficit neurológico, disfunção intelectual, problemas comportamentais e social. É definida pela capacidade de gerar crises convulsivas recorrentes onde atualmente 30% de todos os pacientes não respondem a nenhum tipo de terapia. Ivabradina é um agente antianginoso e antiarrítmico que tem como principal mecanismo de ação o bloqueio dos canais de nucleotídeos cíclicos ativados por hiperpolarização(HNC). Estudos prévios tem relacionado a ação desse fármaco com crises convulsivas. Assim, o objetivo do presente trabalho foi estudar os possíveis efeitos anticonvulsivantes e neuroprotetores da Ivabradina, através de modelos químicos (pentilenotetrazol- PTZ, picrotoxina- PICRO e pilocarpina- PILO) de indução de convulsão em camundongos, avaliando as alterações neuroquímicas produzidas em córtex pré- frontal, hipocampo e corpo estriado e estudo de docking molecular nos receptores gabaérgicos (ácido gama-aminobutírico- GABAA) e glutamatérgico (N-metil-D-aspartato- NMDA). Animais foram pré-tratados com Ivabradina- IVA (1, 10 ou 20mg/kg) ou solução salina intraperitoneal durante 3 dias. No último dia foram administrados os agentes convulsivantes e observados por 30 (modelo de PTZ- 85mg/kg, i.p. e PICRO-10mg/kg i.p.) ou 60 minutos (PILO- 400mg/kg s.c.) e, logo após, as áreas cerebrais (córtex pré-frontal- CPF, hipocampo- HC e corpo estriado- CE) foram retiradas para análise de estresse oxidativo pelos seguintes testes: dosagem do nível de malonaldeído (MDA), nitrito e glutationa reduzida (GSH). Também foram realizados os dockings moleculares entre IVA e receptor GABAA, IVA e receptor NMDA e diazepam e receptor GABAA. Os resultados mostraram ação anticonvulsivante da IVA no modelo de convulsão induzido por PTZ, através do aumento da latência para morte (IVA 1mg/Kg: 978,3±193,0 e 10 mg/Kg: 1309,0±203,1) quando comprado ao grupo controle (235,0±42,8) e aumento do percentual de sobrevivência (IVA 10 mg/Kg: 62,5%). Efeito semelhante foi observado na convulsão induzido por PICRO, através do aumento da latência para a primeira convulsão (IVA 10 mg/Kg: 582,2±42,0) quando comparado ao controle (426,0±22,8). Também foi observado um efeito antioxidante da IVA através da redução dos níveis de MDA e aumento dos níveis de GSH nas três áreas estudadas. No estudo de docking molecular ivabradina mostrou compatibilidade química, espacial e energética com o receptor GABAA. Em conclusão os nossos resultados mostraram que IVA apresentou ação anticonvulsivante e neuroprotetora nos modelos de PTZ e PICRO além de exibir interação com o receptor GABAA.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:www.repositorio.ufc.br:riufc/24596 |
| Date | 31 July 2017 |
| Creators | Cavalcante, Talita Matias Barbosa |
| Contributors | Patrocínio, Silvânia Maria Mendes Vasconcelos |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFC, instname:Universidade Federal do Ceará, instacron:UFC |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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