AZEVEDO, Maria Isabel Carneiro de. Efeito dos flavonóides rutina e quercetina na neuropatia sensitiva periférica induzida por oxaliplatina. 2012. 102 f. Dissertação (Mestrado em Ciências Médicas) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2012. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2013-12-05T13:38:26Z
No. of bitstreams: 1
2012_dis_micazevedo.pdf: 2373704 bytes, checksum: d49b2962dbf8cf9689c38bdf578ddc26 (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2013-12-05T13:38:49Z (GMT) No. of bitstreams: 1
2012_dis_micazevedo.pdf: 2373704 bytes, checksum: d49b2962dbf8cf9689c38bdf578ddc26 (MD5) / Made available in DSpace on 2013-12-05T13:38:49Z (GMT). No. of bitstreams: 1
2012_dis_micazevedo.pdf: 2373704 bytes, checksum: d49b2962dbf8cf9689c38bdf578ddc26 (MD5)
Previous issue date: 2012 / Oxaliplatin is a third-generation platinum compound and the first-line treatment for colorectal cancer. The main limiting factor in oxaliplatin treatment is painful neuropathy that is difficult to treat. This side effect has been studied for several years, but its full mechanism is still inconclusive, and effective treatment does not exist. Data suggest that oxaliplatin’s initial neurotoxic effect is peripheral and oxidative stress-dependent. A spinal target is also suggested in its mechanism of action. The flavonoids rutin and quercetin have been described as cell-protecting agents because of their antioxidant, antinociceptive, and anti-inflammatory actions. We proposed a preventive effect of these agents on oxaliplatin-induced painful peripheral neuropathy based on their antioxidant properties. Methods: Oxaliplatin (1 mg/kg, i.v.) was injected in male Swiss mice, twice per week for 4 weeks. The development of sensory alterations, such as thermal allodynia and mechanical hypernociception, was evaluated using the tail immersion test in cold water (10°C) and the von Frey test. Rutin and quercetin (25-100 mg/kg, i.p.) were injected 30 min before each oxaliplatin injection. The animals’ spinal cords were removed for histopathological and immunohistochemical evaluation and malondialdehyde and non-protein sulfhydryl group assays. Results: Oxaliplatin significantly reduced thermal and mechanical nociceptive thresholds, effects prevented by quercetin and rutin at all doses. Fos immunostaining in the dorsal horn of the spinal cord confirmed these results. The oxidative stress assays mainly showed that oxaliplatin induced peroxidation in the spinal cord and that rutin and quercetin decreased this effect. The flavonoids also decreased inducible nitric oxide synthase and nitrotyrosine immunostaining in the dorsal horn of the spinal cord. These results suggest that nitric oxide and peroxynitrite are also involved in the neurotoxic effect of oxaliplatin and that rutin and quercetin can inhibit their effect in the spinal cord. We also observed the preservation of dorsal horn structure using histopathological analyses. Conclusions: Oxaliplatin induced painful peripheral neuropathy in mice, an effect that was prevented by rutin and quercetin. The mechanism of action of oxaliplatin appears to be at least partially oxidative stress-induced damage in dorsal horn neurons, with the involvement of lipid peroxidation and protein nitrosylation. / Oxaliplatina (OXL) é um agente antineoplásico de terceira geração, com potente atividade citotóxica em vários tipos de câncer, mas apresenta um efeito neurotóxico importante que causa uma severa e dolorosa neuropatia periférica. Dados da literatura também sugerem que o efeito neurotóxico inicial da OXL seria dependente do estresse oxidativo, nos tecidos periféricos. Os flavonóides Rutina (RT) e Quercetina (QC) foram descritos como agentes protetores celulares por sua ação antioxidante, assim como por seus efeitos antiinflamatórios e antinociceptivos. O objetivo deste estudo é investigar o efeito do tratamento com RT e QC na neuropatia sensitiva periférica (NSP) induzida pela OXL em camundongos. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa Animal da Universidade Federal do Ceará (n° 36/2011). A neuropatia sensitiva foi induzida em camundongos Swiss machos (25-30 g), através de duas injeções por semana de OXL (1 mg/kg, e.v.) durante 4,5 semanas, no total de nove injeções, juntamente com a avaliação de testes nociceptivos semanais. Alodínia térmica foi avaliada pelo teste de imersão da cauda em água fria (10 °C), e hipernocicepção mecânica plantar pelo teste eletrônico de Von Frey. Os animais tratados com OXL foram divididos nos grupos: grupo controle (pré-tratado com salina), e três grupos pré-tratados com RT ou QC (25, 50 e 100 mg/kg, i.p), 30 min antes de cada injeção de OXL. No final dos experimentos, as medulas espinhais foram removidas e processadas para avaliação histopatológica e imunohistoquímica. Em outros experimentos a medula espinha também foi retirada para testes bioquímicos (MDA e NP-SH). Nossos resultados mostraram que a OXL reduziu significativamente (p < 0,05) tanto o limiar nociceptivo térmico como mecânico. O tratamento com QC, preveniu esses efeitos (p< 0,05) em todas as doses (efeito máximo na dose de 50 mg/kg), aumentando o limiar em 68,6 % para alodínia térmica e em 47,6 % para hipernocicepção mecânica. O tratamento com RT também preveniu esses efeitos (p < 0,05) em todas as doses (efeito máximo na dose de 50 mg/kg) aumentando o limiar em 448 % para alodínia térmica e em 25,5 % para hipernocicepção mecânica. A imunohistoquímica mostrou que a RT e QC diminuíram a imunoexpressão para c-fos, NOSi (oxido nítrico sintase induzida) e nitrotirosina, no corno posterior da medula espinhal, quando comparada ao grupo controle. OXL aumentou significativamente os níveis de MDA, mas não de NP-SH com inibição pelo tratamento com RT e QC. Nossos resultados mostraram que RT e QC tem efeito antinociceptivo em ambos os testes, térmico e mecânico, juntamente com a inibição da imunoexpressão para c-fos pela QC na neuropatia sensitiva periférica da OXL. Além disso, a QC foi capaz de inibir a imunoexpressão para nitrotirosina e para NOSi no corno posterior da medula espinhal, indicando um possível mecanismo envolvendo NO e estresse oxidativo. Os dados sugerem que RT e QC podem ter um efeito neuroprotetor, vindo a ser uma alternativa promissora na prevenção a neuropatia sensitiva periférica causada pela OXL na quimioterapia do Câncer.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:www.repositorio.ufc.br:riufc/6899 |
| Date | January 2012 |
| Creators | Azevedo, Maria Isabel Carneiro de |
| Contributors | Vale , Mariana Lima |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFC, instname:Universidade Federal do Ceará, instacron:UFC |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
Page generated in 0.0025 seconds