Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / A trans-desidrocrotonina (t-DCTN) Ã o principal composto diterpenÃide presente no extrato da casca do caule de Croton cajucara (Euphorbiaceae). Este diterpeno possui um amplo espectro de atividades farmacolÃgicas que inclui antiinflamatÃria, antinociceptiva, e efeitos hipoglicemiante e hipolipidÃmico. SubstÃncias com esse perfil farmacolÃgico sÃo comumente associadas a efeitos deletÃrios sobre o fÃgado. Tendo em vista que estudos in vitro e in vivo mostraram uma hepatotoxicidade da t-DCTN, o presente estudo objetivou analisar em maior profundidade o seu potencial em causar dano hepÃtico e, entÃo, buscar estratÃgias farmacolÃgicas para mitigar tal toxicidade. Desta forma, os experimentos iniciais foram direcionados para observaÃÃo do dano hepÃtico em camundongos que receberam, por gavagem, uma Ãnica (aguda) ou repetidas administraÃÃes de t-DCTN, em doses que variam de 10 a 300 mg/kg. A segunda sÃrie de experiÃncias foi projetada para avaliar os efeitos do (i) prÃ-condicionamento com a menor dose de t-DCTN (10 mg/kg) ou etanol (1 g/kg), e do (ii) prÃ-tratamento com Vitamina E ou N-acetilcisteÃna (NAC) no dano hepÃtico associado a altas doses de t-DCTN em camundongos. Um possÃvel envolvimento de NO tambÃm foi verificado no efeito prÃ-condicionante de t-DCTN e/ou Etanol. t-DCTN em doses mais altas (100 e 300 mg/kg, v.o.) causou dano hepÃtico severo, comprovado por aumentos significativos (p <0,001) nos nÃveis sÃricos de ALT e AST e por alteraÃÃes histopatolÃgicas, quando administrada isolada ou repetidamente. Em contraste, as doses de 10 e 30 mg/kg nÃo promoveram alteraÃÃes significantes, sugerindo que a toxicidade da t-DCTN Ã dose dependente. O prÃ-condicionamento farmacolÃgico com t-DCTN (10 mg/kg, v.o.) e Etanol (1 g/kg, v.o.) atenuaram significativamente (p <0,001) a hepatotoxicidade associada a alta dose (100 mg/kg) de t-DCTN, como comprovado pela reduÃÃo na atividade das transaminases sÃricas, como tambÃm nas lesÃes hepÃticas. A suplementaÃÃo em camundongos com L-arginina, um substrato para geraÃÃo de NO, preveniu parcialmente o efeito hepatotÃxico da t-DCTN, possivelmente devido a um aumento na microcirculaÃÃo hepÃtica. Adicionalmente, o prÃ-tratamento com Vitamina E, mas nÃo com NAC, reduziu efetivamente os efeitos hepatotÃxicos de t-DCTN, comprovado pela diminuiÃÃo dos nÃveis sÃricos de ALT e AST, de TBARS hepÃtico e das alteraÃÃes histolÃgicas. Isto sugere que Vitamina E protege contra o aumento da peroxidaÃÃo lipÃdica hepÃtica promovido por alta dose de t-DCTN. Paradoxalmente, comparada a outros hepatotoxicantes relatados na literatura, a t-DCTN aumenta os nÃveis de glutationa hepÃtica que pode ser uma conseqÃÃncia do estresse oxidativo prolongado. Em conjunto, estes resultados confirmam as observaÃÃes anteriores sobre o potencial hepatotÃxico da t-DCTN e sugerem que um aumento no estresse oxidativo e na peroxidaÃÃo lipÃdica das membranas dos hepatÃcitos contribui para o dano hepÃtico desse diterpeno. A suplementaÃÃo com Vitamina E, um antioxidante lipossolÃvel, ou o prÃ-condicionamento com doses menores de t-DCTN ou etanol poderiam ser profilaticamente Ãtil para superar os efeitos hepatotÃxicos de t-DCTN / The trans-dehydrocrotonin (t-DCTN) is a major diterpenoid compound present in bark extracts of Croton cajucara (Euphorbiaceae) stem. This diterpene possesses a wide spectrum of pharmacological activity that include anti-inflammatory, antinociceptive, hypoglycemic and antihyperlipidemic effects. Deleterious effects on liver are not uncommon with substances having this pharmacological profile. Keeping in view the reported hepatotoxicity of t-DCTN in vitro and in vivo, the present study was carried out to analyse in greater depth its potential to cause hepatic damage and then to seek pharmacological strategies to mitigate such a toxicity. Accordingly, our initial experiments were aimed to observe the hepatic damage in mice that received the single (acute) or repeated administrations of t-DCTN by oral gavage, at doses ranging from 10 to 300 mg/kg. The second series of experiments were designed to evaluate the effects of (i) pre-conditioning with a smaller dose t-DCTN or ethanol, and (ii) pre-treatments with Vitamin E or NAC on high-dose -associated hepatic injury in mice. A possible involvement of NO was also verified on the pre-conditioning effects of t-DCTN and or Ethanol. t-DCTN at higher doses (100 e 300 mg/kg, v.o.) caused severe hepatic damage as evidenced by significant (p<0,001) increases in the serum levels of ALT and AST and histopathological alterations, whether administered singly or repeatedly. In contrast, at the doses of 10 e 30 mg/kg, there were no significant alterations suggesting that the toxicity is a dose-related one. Pharmacological pre-conditioning with t-DCTN (10 mg/kg, p.o.) e Ethanol (1 g/kg, p.o.) significantly (p<0,001) attenuated the high-dose t-DCTN (100 mg/kg) -associated hepatotoxicity, as evidenced by reductions in serum enzyme activities as well as the hepatic lesions. In mice supplemented with L-arginine, the substrate for NO generation only partially prevented the hepatotoxic effect of t-DCTN most possibly due to an improved hepatic microcirculation. Additionally, pre-treatment with Vitamin E but not the NAC effectively reduced hepatotoxic effect of t-DCTN, evidenced by diminished serum levels of ALT, AST and hepatic TBARS and histological alterations. This suggests that Vitamine E protects against the increased hepatic lipid peroxidation promoted by high-dose t-DCTN. Paradoxically, compared to other hepatotoxicants reported in literature, t-DCTN enhanced the hepatic glutathione levels, which may be a consequence of prolonged oxidative stress. Taken together, these results confirm the earlier observations on the hepatotoxic potential of t-DCTN and suggest that an increased oxidative stress and lipid peroxidation of hepatocyte membranes contributes to hepatic damage. Supplementation with liposoluble antioxidant Vitamina E, or prÃ-conditioning with smaller doses of t-DCTN or ethanol might be useful prophylactically to overcome hepatotoxic effects of t-DCTN
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:www.teses.ufc.br:1589 |
| Date | 20 August 2008 |
| Creators | Alana Fonteles Lima Rabelo |
| Contributors | Vietla Satyanarayana Rao, Luzia Kalyne Almeida Moreira Leal, Adriana da Rocha Tomà |
| Publisher | Universidade Federal do CearÃ, Programa de PÃs-GraduaÃÃo em Farmacologia, UFC, BR |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFC, instname:Universidade Federal do Ceará, instacron:UFC |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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