Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / O cÃncer colorretal (CCR) à um dos mais comuns tumores malignos atualmente. Regimes à base de irinotecano (IRI) tÃm sido utilizados no tratamento do CCR e do CCR metastÃtico. Contudo, tais regimes estÃo associados ao surgimento de mucosite intestinal (MI), muitas vezes limitante do tratamento. A MI e a diarrÃia grave sÃo efeitos colaterais frequentes que podem atingir de 15-25% dos pacientes em quimioterapia. No entanto, o manejo clÃnico destes efeitos secundÃrios ainda à parcialmente ineficaz. O estudo dos mecanismos e mediadores envolvidos na resposta imune no estado de pÃs sepse vem evidenciando que nesta condiÃÃo parece haver uma inibiÃÃo de eventos inflamatÃrios entre os quais a migraÃÃo de neutrÃfilos. Dessa forma, o estado de pÃs-sepse poderia interferir no curso da MI induzida por IRI. Pretende-se avaliar os efeitos da imunomodulaÃÃo em animais sobreviventes de sepse grave no desenvolvimento das alteraÃÃes inflamatÃrias da MI induzida pelo IRI. Camundongos C57BL/6 machos, 20-25g, foram divididos em 4 grupos (n=5-8), submetidos ao modelo de ligaÃÃo e perfuraÃÃo do ceco (CLP) e tratados com ertapenem 20mg/Kg i.p. 6h depois da CLP e de 12/12h por trÃs dias, para induzir aproximadamente 50% de sobrevida. Animais submetidos à cirurgia mas nÃo à perfuraÃÃo do ceco (SHAM) receberam soluÃÃo salina (Sal, 5 mL/Kg, i.p.). Quinze dias apÃs CLP, os animais sobreviventes e animais do grupo SHAM receberam soluÃÃo salina (Sal, 5 ml/Kg, i.p.) durante 4 dias ou IRI (75mg/kg, i.p.). A massa corpÃrea (g) foi mensurada diariamente. No 5 ou 7  dia, foi avaliada a contagem total de leucÃcitos (x103/ÂL) e a diarreia (escores). ApÃs a morte, o jejuno e o Ãleo foram recolhidos para a dosagem da mieloperoxidase (MPO), IL-1β e IL-10 (pg/mL) e anÃlise histopatolÃgica, ANOVA/Bonferroni ou Kruskal Wallis/Dunn foram usados como testes estatÃsticos. P <0,05 foi aceito. Protocolo CEPA 84̸ 2014. Animais pÃs-sÃpticos por CLP tratados com IRI apresentaram reduÃÃo dos escores de diarreia e atividade da MPO no 5 e 7 dia (diarreia 5D: [0(0-0)]; 7D: [0(0-2) / MPO do jejuno e Ãleo, 5D: 2,96Â1,01; 2,35Â0,76 e 7D:0,42Â0,14; 0,92Â0,19, respectivamente) quando comparados com os animais SHAM tratados com IRI (diarreia 5D: 1[0-1]; 7D:[2,5(1-3)] /MPO do jejuno e Ãleo, 5D: 8,16Â1,48; 7,96Â0,96; 7D: 2,51Â0,67; 2,87Â0,65, respectivamente). AlÃm disso, animais pÃs-sÃpticos tratados com IRI apresentaram reduÃÃo nos danos histopatolÃgicos no 5 e 7 dia (5D no jejuno e Ãleo: [1(1â3)] e [1(0-1)]; e 7D no Ãleo: [2(1-3)] em relaÃÃo a IRI (5D no jejuno e Ãleo: [4(2-4)] e [4(1-4)] / 7D: Ãleo [4(3-4)]) e aumento dos nÃveis da citocina IL-10 (5D no jejuno e Ãleo: 55,80 3,42; 34,45Â1,87; 7D: Ãleo: 133,00Â20,25) em comparaÃÃo com SHAM + IRI (5D no jejuno e Ãleo: 34,45Â1,87; 6,91 3,05; 7D no Ãleo: 63,67 9,08). No entanto, animais CLP + IRI nÃo tiveram alteraÃÃo da leucopenia induzida por IRI. Animais C57BL/6 pÃs-sÃpticos apresentaram reduÃÃo da lesÃo da mucosa intestinal e infiltraÃÃo de neutrÃfilos na MI induzida por IRI. Tal efeito pode ser consequente, entre outros, ao aumento de IL-10. / Nowadays the colorectal cancer (CRC) is one of the most common malignant tumors. Irinotecan have been used in the treatment of CRC and metastatic CRC. However, the treatment protocols are associated with the development of intestinal mucositis (IM), reaction that affects the therapy. The IM and severe diarrhea are common side effects that may reach 15-25% of the patients undergoing chemotherapy and the clinical management of these effects is still partly ineffective. The study of the mechanisms and mediators involved in immune response in post-sepsis has provided evidences that in this condition seems to be an inhibition of inflammatory events including neutrophil migration. Thus, the post-sepsis could influence the course of MI induced by IRI. The aim of this study is to evaluate the effects of immunomodulation in the development of inflammatory changes of IM induced by Irinotecan in severe sepsis surviving animals. C57BL / 6 male mice, 20-25g, were divided into 4 groups (n = 5-8) were subjected to the model of cecal ligation and puncture (CLP) and treated with ertapenem 20mg/kg i.p. 6 h after CLP and 12/12h for three days to induce approximately 50% of survival. Animals underwent surgery but not to puncture the cecum (SHAM) received saline (NaCl, 5 mL / kg, ip). Fifteen days after CLP, the surviving animals and animals of the SHAM group received saline (NaCl, 5 ml / kg, ip) for 4 days or Irinotecan (75mg/kg, ip). The body mass (g) was measured every day. On the 5th or 7th day, total leukocyte count (x103/μL) and diarrhea (scores) were evaluated. After the death, the jejunum and the ileum were collected for determination of myeloperoxidase (MPO), IL-1β and IL-10 (pg / ml) and histopathological analysis. ANOVA / Kruskal Wallis test or Bonferroni / Dunn were used as statistical tests. P <0.05 was accepted. CEPA 84/2014 protocol. Post-septic animal by CLP treated with Irinotecan decreased scores of diarrhea and MPO activity in the 5th and 7th day (diarrhea 5D: [0 (0-0)]; 7D: [0 (0-2) / MPO jejunum and ileum 5D: 2.96  1.08, 2.35  0.76 and 7D: 0.42  0.14, 0.92  0.19, respectively) compared against the SHAM animals treated with Irinotecan (diarrhea 5D: [1(0-1)]; 7D: [2.5 (1-3)] / MPO jejunum and ileum 5D: 8.15  1.48, 7.96  0.96; 7D: 2.51  0.67, 2.87  0.65, respectively). Furthermore, post-septic mice treated with Irinotecan decreased histopathological damage in the 5th and 7th day (5D jejunum and ileum: [1(1-3)] and [1(0-1)], and 7D in the ileum: [2 (1-3)] for Irinotecan (jejunum and ileum 5D: [4 (2-4)] and [4 (1-4)] / 7D: ileum [4 (3-4)]) and increased levels of IL-10 (jejunum and ileum 5D: 55.80  3.42; 34.45  1.87; 7D: Ileum: 133.00  20.25) compared against the SHAM + IRI (5D in jejunum and ileum: 34.45  1.87; 6.91  3.05; 7D ileum:. 63.67  9.08). However, IRI + CLP animals had no change of IRI-induced leukopenia. C57BL/6 post-septic animals had reduced intestinal mucosal injury and neutrophil infiltration in IM induced by Irinotecan, this effect can be consequential, among others, of the increase in IL-10.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:www.teses.ufc.br:8825 |
| Date | 07 July 2014 |
| Creators | Anielle Torres de Melo |
| Contributors | Ronaldo de Albuquerque Ribeiro, Pedro Marcos Gomes Soares, LÃlia Maria Carneiro CÃmara |
| Publisher | Universidade Federal do CearÃ, Programa de PÃs-GraduaÃÃo em Farmacologia, UFC, BR |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFC, instname:Universidade Federal do Ceará, instacron:UFC |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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