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Resposta febril induzida por diferentes padrões moleculares associados a patógenos em ratos

Pereira, Amanda Leite Bastos 2014 (has links)
Orientador : Prof. Dr. Aleksander R. Zampronio Tese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. Defesa: Curitiba, 18/08/2014 Inclui referências Área de concentração Resumo: A febre é um sinal comum em diversas doenças, sendo definida como um aumento controlado da temperatura corporal decorrente de uma alteração no controle térmico exercido pelo hipotálamo. A resposta febril é induzida por mediadores produzidos durante uma inflamação ou processo infeccioso. O modelo clássico de indução de febre é a administração de lipopolissacarídeo (LPS), proveniente da parede celular de bactérias gram-negativas, a animais de laboratório. Esse modelo está bem estabelecido no que diz respeito aos pirogênios endógenos envolvidos no processo, dentre eles fator de necrose tumoral (TNF)-?, interleucina (IL)-1?, IL-1?, IL-6, IL-8, proteína inflamatória de macrófago (MIP) 1? e ?, interferon (IFN) ? e ? e o quimioatraente neutrofílico induzido por citocinas (CINC)-1. A participação de mediadores centrais também está em grande parte estabelecida nesse modelo, e elementos tais como as prostaglandinas (PGs), sistemas opioide e canabinoide, substância P, endotelina (ET)-1 e fator liberador de corticotrofina (CRF) também estão envolvidos. O que não se sabe ao certo é se os mediadores envolvidos na resposta febril induzida por LPS também estão envolvidos na indução de febre em outros estados patológicos, pois há evidências de moléculas que induzem febre e não participam da resposta febril induzida pelo LPS. Assim, esse trabalho propôs a utilização de padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs), que estimulam uma resposta orgânica a partir da interação com receptores tipo Toll (TLR), a fim de estabelecer modelos de resposta febril em ratos, comparando-o com o LPS (que reconhece TLR4). Os PAMPs utilizados foram o Zimosan (agonista TLR2/6) e o Ácido Poliinosínico:Policitidílico (Poli I:C) (agonista TLR3). A participação das seguintes citocinas e mediadores centrais na resposta febril induzida por estes PAMPs foi avaliada: TNF-?, IL-1 ?, IL-6, IFN- (somente para Poli I:C), PGs, ET-1, substância P e opioides. Adicionalmente, investigamos se esses PAMPs ativariam importantes regiões cerebrais relacionadas à febre, a partir de cultivos primários neurogliais do Órgão Vascular da Lâmina Terminal (OVLT) (somente para o Zimosan) e do Núcleo Pré-Optico Mediano (MnPO). Também avaliamos se o estímulo com Zimosan levaria à produção de TNF-? e IL-6 em sobrenadantes desses cultivos celulares. As injeções intraperitoneais (i.p.) de Zimosan (1, 3 e 10 mg/kg) e de Poli I:C (3, 30 e 300 ?g/kg) levaram a um aumento na temperatura abdominal dose-dependente e coincidente com a diminuição na temperatura da pele desses animais, sugerindo a ativação de mecanismos de conservação de calor, presentes numa resposta febril. A administração intracerebroventricular (i.c.v.) de anticorpos contra TNF-? (2,5 ?g), IL-6 (10 ?g), IFN- (2,5 ?g) ou o antagonista do receptor de IL-1 (IL-1RA, 160 ng) reduziram as respostas febris induzidas por ambos os PAMPs. A injeção i.p. de Zimosan aumentou os níveis plasmáticos de IL-6 3 h após o estímulo, mas não os de TNF-? (após 1 h) ou IL-1 ? (após 2 h) no plasma ou das três citocinas no fluido cerebrospinal (CSF). A injeção de Poli I:C não alterou os níveis de citocinas no plasma ou CSF dos animais, nesses mesmos tempos de coleta. O tratamentos com inibidores da síntese de PGs, indometacina (2 mg/kg, i.p.) ou celecoxibe (5 mg/kg, via oral) reduziram as respostas febris induzidas pelos dois PAMPs. A injeção i.p. de Zimosan ou Poli I:C aumentou os níveis de PGE2 no CSF dos animais, que foi reduzido nos grupos prétratados com Indometacina. O antagonista do receptor opioide ?, CTAP (1 ?g), também reduziu as respostas febris induzidas pelo Zimosan e pelo Poli I:C. No entanto, o antagonista de receptores ETB, BQ788 (3 pmol) e o antagonista de receptores NK1, SR 140333B (3 ?g) reduziram somente a resposta febril induzida pelo Zimosan. Esses agentes não modificaram a resposta febril induzida por Poli I:C. O Zimosan, na concentração de 100 ?g/mL, aumentou a concentração intracelular de cálcio na OVLT e na MnPO de cultivos primários neurogliais, bem como aumentou a liberação de TNF-? e IL-6 nos sobrenadantes desses cultivos. O Poli I:C, na mesma concentração, aumentou a concentração intracelular de cálcio na MnPO. Esses dados sugerem a participação de TNF-?, IL-1?, IL-6, PGs e opioides, nas respostas febris induzidas por Zimosan e por Poli I:C, no cérebro. As endotelinas e a substância P parecem participar da resposta febril induzida pelo Zimosan, porém não pelo Poli I:C. A citocina IFN- também parece estar envolvida na resposta febril do Poli I:C. Adicionalmente, esses PAMPs podem diretamente ativar áreas cerebrais relacionadas a febre, conforme dados obtidos nos experimentos com cultivo primário neuroglial. Desse modo, existem diferenças na resposta febril induzida por LPS, comparada com o modelo de indução de febre viral (Poli I:C), pois alguns mediadores centrais não estão envolvidos na resposta febril desta. No que se diz respeito à resposta febril induzida pelo modelo de indução de febre fúngica, o Zimosan provavelmente compartilha mecanismos semelhantes ao da febre induzida por LPS, porém o tempo de liberação das citocinas após o estímulo com o Zimosan parece ser distinto. Como conclusão, chegamos a dois modelos de indução de resposta febril, distintos do modelo clássico, o induzido por LPS. Estes modelos poderão ser mais bem investigados, com relação aos demais mediadores de resposta febril. Futuramente, essas substâncias poderão servir como instrumentos de pesquisa para mecanismos fisiopatológicos de enfermidades e possíveis alvos terapêuticos. Abstract: Fever is a common signal in several diseases, defined as a controlled increase in body temperature, with thermal control localized in the hypothalamus. Fever is induced by molecules which are produced during an inflammation or infection. The classical model of fever is the injection of lipopolysaccharide (LPS), derived from gram-negative bacteria, in laboratory animals. This model is well established, concerning endogenous pyrogens related to this process, such as Tumor Necrosis Factor (TNF)-?, Interleukin (IL)-1?, IL-1?, IL-6, IL-8, macrophage inflammatory protein (MIP) 1? e ?, interferon (IFN) ? e ? and cytokine-induced neutrophil chemoattractant (CINC)-1. The participation of central mediators is well elucidated in this model, and elements such as prostaglandins (PGs), opiodergic and cannabinoid systems, substance P, endothelin (ET)-1 and CRF seem to be present in this process. What is still unknown is whether LPS is valid as a fever-inducing model in other pathologic states, because there is some evidence of molecules which induce fever and do not participate in the LPS model. Hence, this work aimed to use pathogen-associated molecule patterns (PAMPs), which stimulate an organic response from their interaction with Toll-like receptors (TLRs), in order to establish febrile response models in rats, and then comparing them to LPS (which recongnizes TLR4). The chosen PAMPs were Zymosan (a TLR2/6 agonist) and Polyinosinic:Policitidilic acid (Poly I:C) (a TLR3 agonist). The role of the following cytokines and central mediators in these PAMPs-induced febrile responses was assessed: TNF-?, IL-1 ?, IL-6, IFN-? (only Poly I:C), PGs, ET-1, substance P and opioids. We also investigated if these PAMPs were able to activate fever-related brain regions, from primary neuroglial cultures of the vascular organ of the laminae terminalis (OVLT) (only Zymosan) and the median preoptic nucleus (MnPO). We also studied if Zymosan was capable to stimulate the production of TNF-? and IL-6 in supernadants from the same cellular cultures. Intraperitoneal (i.p.) injection of Zymosan (1, 3 and 10 mg/kg) and Poly I:C (3, 30 and 300 ?g/kg) led to an increase in core temperature, coincident to a decrease in skin temperature, suggesting heat conservation mechanisms, which are present in a febrile response. The intracerebroventricular (i.c.v.) administration of antibodies against TNF-? (2.5 ?g), IL-6 (10 ?g), IFN- (2.5 ?g) or the IL-1 antagonist receptor (IL-1RA, 160 ng) reduced both PAMPs-induced febrile responses. The Zymosan i.p. injection increased IL-6 plasmatic levels 3 hours after the stimulous, but not those of TNF-? (after 1 hour) nor IL-1 ? (after 2 hours). None of these cytokines had their CSF levels altered. The Poly I:C injection did not change these cytokines levels in CSF and plasma, at the same time collect points. The treatment with the PGs synthesis inhibitors, indometachin (2 mg/kg, i.p.) and celecoxib (5 mg/kg, by oral route) reduced the two PAMPs- induced febrile responses. The i.p. injection of both substances led to increases of PGE2 in the cerebrospinal fluid (CSF) of the animals, and these increases were reduced in the Indomethacin pre-treated groups. The ? opioid receptor antagonist, CTAP (1 ?g), reduced Zymosan and Poly I:C - induced febrile responses, as well. However, the ETB receptor antagonist, BQ788 (3 pmol) and the NK1 receptor antagonist, SR 140333B (3 ?g) were able to reduce only the Zymosan-induced febrile response. These substances did not change the Poly I:C-induced febrile response. Zymosan, in a 100 ?g/mL concentration, augmented the intracelular calcium signals in OVLT and MnPO from primary neuroglial cultures, as well as increased the TNF-? and IL-6 release from supernadants of these cultures. Poly I:C, at the same concentration, increased intracelular calcium signals in MnPO. Summarized, these data suggest the TNF-?, IL-1?, IL-6, PGs and opioids participation in the Zymosan and Poly I:C-induced febrile responses, in the brain. The ETs and substance P seem to participate only of the Zymosan fever, although not the Poly I:C one. Additionaly, these PAMPs may directly activate brain regions related to fever, as shown during primary neuroglial culture experiments. Thereby, there are significant diferences in the LPS-induced febrile response, compared to the viral fever model (Poly I:C), because some central mediators are not envolved in the last febrile response. Concerning the fungal model of febrile response induction, Zymosan probably shares similar mechanisms with LPS fever, although the cytokines time release seems to be different. As conclusion, we have now two models of febrile response induction, which are distinct from the classical model. These models can be better investigated, concerning the other febrile response central mediators. In the future, these substances can act as research tools to study pathophyisiological mechanisms and possible therapeutic targets.
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Infuência do fator de liberação de corticotrofinas (CRF) em roedores : estudos comportamentais, moleculares e eletrofisiológicos relacionados ao etanol

Correia, Diego 2013 (has links)
Orientadora : Profª. Drª. Roseli Boerngen de Lacerda Co-orientadora : Profª Drª Rosana Camarini Tese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. Defesa: Curitiba, 09/05/2013 Inclui referências : fls. 92-113 Resumo: O fator de liberação de corticotropina (CRF) tem sido ligado ao consumo e a dependência de álcool. Sabe-se que o etanol age no sistema gabaérgico no núcleo central da amigdala (CeA) via receptores CRF1e esse efeito e importante para a redução no consumo de etanol observada em ratos sujeitos ao modelo de vaporização de etanol. O presente estudo usou camundongos Swiss outbred sujeitos a um modelo de adição onde eles tem a livre escolha para consumir agua e etanol 5 e 10% v/v. O modelo se divide em quatro fases: 1) aquisição, (AQ) com duração de 10 semanas e livre escolha entre as três soluções; 2) abstinência, (W) com duração de duas semanas e oferta apenas da agua aos animais; 3) reexposição, (RE) com duração de duas semanas e novamente livre escolha entre as três soluções; 4) adulteração, (AD) com duração de duas semanas e livre escolha entre agua e as soluções de etanol adulteradas com quinino. Com base no consumo individual os animais são classificados em três grupos: 1) adicto, (A), preferencia pelas soluções de etanol e consumo persistente em todas as fases; 2) bebedor pesado, (H), preferencia por etanol e redução no consumo de etanol na fase AD comparada a fase AQ; 3) bebedores leves, (L) preferencia por agua em todas as fases. O grupo controle teve acesso apenas a agua. Foi estudado os níveis de transcrito para o receptor de CRF tipo 1 na amigdala de animais com diferentes padrões de consumo, bem como o efeito de um antagonista CRF1 (CP-154,526) no consumo de etanol desses grupos. Apenas o grupo H teve níveis superiores de transcrito quando comparados com o controle. A dose mais alta do antagonista reduziu o consumo de etanol nos grupos A e H, comparando com o veiculo. O grupo L não respondeu ao tratamento. Os receptores CRF1 parecem estar envolvidos no consumo de etanol apenas nos animas com alto consumo, A e H, e as neuroadaptações relativas ao sistema do CRF são diferentes entre animais com diferentes padrões e consumo. Para se estudar os efeitos do etanol sobre o glutamato em neurônios da CeA foi usada uma abordagem eletrofisiológica in vitro em slices de cérebro. Ambos etanol e CRF diminuem a amplitude dos potenciais pós sinápticos excitatórios (EPSP) evocados e um antagonista do receptor CRF1 não bloqueia esse efeito. Esses dados sugerem que os efeitos do etanol sobre o sistema glutamatérgico na CeA não dependem do receptor CRF1. Palavras chave: dependência; etanol; CRF; paradigma de livre escolha; glutamato; núcleo central da amigdala. Abstract: Corticotropin-releasing factor (CRF) has been linked to ethanol consumption and addiction. It is known that ethanol acts on the gabaergic system in central nucleus of amygdala (CeA) via CRF1 receptors, and that this action is important to ethanol intake reducing effects observed in animals subject to ethanol vapor exposure and than administered a CRF1 antagonist. The present study used outbred, Swiss mice subjected to a long-term three-bottle free-choice model (5% water and 10% v/v ethanol) that consisted of four phases: acquisition (AC, 10 weeks), withdrawal (W, 2 weeks), reexposure (RE, 2 weeks), and quinine-adulteration (AD, 2 weeks). Based on individual ethanol intake, the mice were classified into three groups: "addicted" (A group; preference for ethanol and persistent consumption during all phases), "heavy" (H group; preference for ethanol and a reduction of ethanol intake in the AD phase compared with the AC phase), and "light" (L group; preference for water during all phases). The control group had only access to water. We studied CRF1 receptor mRNA levels in the amygdala in the mice with different intake profiles and the effect of administration of the CRF1 receptor antagonist CP-154,526 on ethanol intake. We found higher CRF1 transcript levels only in the H group compared with control mice. The highest dose of CP-154,426 reduced ethanol intake in the H and A groups compared with vehicle. The L group did not respond to the antagonist. CRF1 receptors appear to be involved in ethanol consumption only in high-drinking mice, and CRF system-related neuroadaptations are different among different ethanol intake profiles under these experimental conditions. At last, using an in vitro electrophysiological approach in brain slices in brain slices, we investigated the effects of ethanol on glutamate in CeA neurons. Both CRF and ethanol decreased evoked excitatory postsynaptic potentials. The previous perfusion of a CRF1 antagonist (R121919) did not block ethanol's effect. This results indicate that ethanol's effects on glutamate in CeA neurons do not depend on CRF1 receptors. Keywords: addiction; ethanol; CRF; free-choice paradigm; glutamate; central nucleus of amygdala.
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Estudo da relação entre ritimicidade circadiana e comportamento tipo-depressivo

Martynhak, Bruno Jacson 2015 (has links)
Orientador : Roberto Andreatini Tese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. Defesa: Curitiba, 12/12/2014 Inclui bibliografia Resumo: O presente estudo buscou estudar a relacao entre ritimicidade circadiana e comportamento tipo-depressivo em roedores. Animais expostos ao claro constante (LL) expressam o periodo circadiano endogeno da atividade locomotora com uma longa duracao ou entao deixam de apresentar ritimicidade. Neste estudo, estrategias que visam prevenir esta perda da ritimicidade tambem preveniram o comportamento-tipo depressivo. A exposicao neonatal de ratos ao LL previne a perda da ritimicidade quando os mesmos sao re-expostos ao LL durante a vida adulta. O mesmo ocorre quando ha cohabitacao entre um rato previamente exposto ao LL e outro que foi mantido em ciclo claro/escuro regular (LD). Observamos que a co-habitacao tambem previne o comportamento tipo-depressivo quando os animais sao expostos ao LL durante a vida adulta, desde que um dos ratos do par tenha sido previamente exposto ao LL neonatal. Alem da luz, a disponibilidade de alimento e um dos mais importantes sincronizadores do sistema de temporizacao circadiana. Tambem observamos em ratos que a restricao alimentar (6 h de disponibilidade) previne o comportamento tipo-depressivo induzido pelo LL. Adicionalmente, quando o alimento e fornecido apenas durante a fase clara, mas nao quando e fornecido apenas durante a fase escura, tambem promove comportamento tipo-anedonico. Em camundongos, a alimentacao durante apenas a fase clara tambem promoveu comportamento tipo-depressivo, que nao foi revertido por tratamento cronico com imipramina, agomelatina ou melatonina, mas sim por uma unica administracao de quetamina, uma droga com acao antidepressiva eficaz em pacientes refratarios ao tratamento. A luz pode afetar o comportamento nao apenas atraves da ritimicidade circadiana, mas tambem atraves de efeitos diretos. Os camundongos deficientes para o gene Per3 (Per3-/-) apresentam menor sensibilidade aos efeitos diretos da luz, especialmente quanto ao mascaramento, definido como inibicao da atividade motora induzida pela luz. Quando expostos cronicamente a luz de baixa intensidade a noite, os camundongos Per3-/- se mostraram mais sensiveis aos efeitos tipo-depressivos em relacao aos camundongos selvagem. Possivelmente este efeito ocorre devido ao menor comportamento de escape a luz (sono, fechar os olhos ou se enterrar no cepilho), fazendo com que os camundongos Per3-/- sejam mais expostos a luz, sofrendo mais seus efeitos diretos. Os efeitos da luz foram associados ao aumento da corticosterona plasmatica, aumento da expressao hipocampal de Bdnf em ambos os genotipos e aumento da expressao hipocampal de Tnf-ƒ¿ apenas nos camundongos Per3-/-, indicando que alem da maior exposicao a luz, fatores relacionados a resposta inflamatoria e a sensibilidade a corticosterona tambem podem estar envolvidos com a maior sensibilidade ao efeito da luz de baixa intensidade a noite sobre o comportamento tipo-depressivo. Em conclusao, os dados apresentados sugerem que a manutencao da ritimicidade circadiana, bem como reducao da poluicao visual noturna podem ser fatores protetores para o desenvolvimento da depressao. Abstract: The present study sought to evaluate the relation between circadian rhythms and depressive-like behaviour in rodents. Animals exposed to constant light (LL) express either lengthened intrinsic circadian period of the locomotor activity or show arrythmicity. In this study, strategies aiming to prevent this loss of rhythmicity also prevented depressive-like behaviour. Neonatal exposure to LL prevents the arrythmicity when the animals are re-exposed to LL during adulthood and the same occurs with co-habitation between a rat previously exposed to LL with a rat kept under regular light/dark cycle (LD). We observed that co-habitation also prevents LL-induced depressive-like behaviour, as long as at least one rat of the pair had been previously exposed to LL during lactation. Besides light, food availability is one of the most important synchronizers of the circadian system. We also observed in rats that food restriction (6 h of food availability) prevents LL-induced depressive-like behaviour. Additionally, when food is provided only during the light phase, but not when it is provided only in the dark phase, also promotes anhedonic-like behaviour. In mice, food restriction also induced depressive-like behaviour, which was not rescued by chronic imipramine, agomelatine or melatonin treatment, but it was improved by a single administration of ketamine, a drug with antidepressant effect in refractory patients. Not only light affects behaviour through the circadian system, but also through a direct pathway. Mice deficient for the Per3 gene (Per3-/-) show reduced sensibility to the direct effects of light, particularly the masking effect, defined as light-induced inhibition of locomotor activity. Per3-/- were more sensitive to the depressive-like effect of being chronically exposed to dim light at light (5 lux) than the wild-type mice, possibly due to reduced escape behaviour, such as sleeping, closing the eyelids or burying themselves in the bedding, so that they were more exposed to light, suffering more its direct effects. The dim light at night effects were associated with increased plasmatic corticosterone and increased hippocampal Bdnf expression in both genotypes and increased hippocampal Tnf-á expression in Per3-/- mice only, indicating that factors related to inflammatory process and increased sensitivity to corticosterone might also be involved with the increased response to dim light at night in promoting depressive-like behaviour. In conclusion, the presented data suggest that maintenance of the circadian rhythms as well as reduction of light pollution can be protector factors for the development of depression.
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Efeito tipo antimaníaco de R-(-) e S-(+)- carvona em camundongos

Nogoceke, Francianne Poli 2015 (has links)
Orientador : Prof. Dr. Roberto Andreatini Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. Defesa: Curitiba, 24/03/2015 Inclui referências Área de concentração Resumo: Carvona é um monoterpeno presente em óleo essencial de hortelã e cominho que mostrou efeito anticonvulsivante, provavelmente pelo bloqueio de canais de sódio voltagem-dependente, e efeito do tipo ansiolítico. Considerando-se que alguns anticonvulsivantes que bloqueiam os canais de sódio voltagemdependentes (por exemplo, o valproato de sódio e carbamazepina) apresentam efeito antimaníaco clinicamente, o objetivo do presente estudo foi avaliar o efeito da R-(-)- e S-(+)-carvona em modelos animais de um episódio maníaco: a hiperlocomoção induzida por metilfenidato e a hiperlocomoção induzida pela privação de sono. O lítio (100 mg/kg) foi utilizado como controle positivo. Camundongos tratados com metilfenidato (5 mg/kg) ou privados de sono durante 24 horas (método de plataformas múltiplas) mostraram um aumento da atividade locomotora em caixa de atividade automatizada. Este efeito foi bloqueado por administração aguda de R-(-)-carvona (50-100 mg/kg), S-(+)- carvona (50-100 mg / kg) e de lítio (em doses que não alteraram atividade locomotora espontânea). O tratamento prolongado (21 dias) com R-(-)-carvona (100 mg/kg), S-(+)-carvona (100 mg/kg) ou lítio também impediu a hiperatividade induzida pelo metilfenidato. Entretanto a S-(+)-carvona também acarretou diminuição da atividade locomotora espontânea, indicando um efeito sedativo. Em conclusão, os resultados sugerem que a carvona tem um potencial efeito antimaníaco. Palavras-chave: óleo essencial, mania, camundongos, produtos naturais, psicoestimulantes. Abstract: Carvone is a monoterpene present in spearmint and caraway essential oil that had showed anticonvulsant, probably by blockade of voltage gated sodium channel, and anxiolytic-like effects. Considering that some anticonvulsants that blocked voltage-gated sodium channels (e.g. sodium valproate and carbamazepine) showed clinical antimanic effect, the aim of the present study was to evaluate the R-(-)- and S-(+)- carvone in animal model of manic episode: hyperlocomotion induced by methylphenidate and by sleep deprivation. Lithium (100 mg/kg) was used as positive control. Mice treated with methylphenidate (5 mg/kg) or sleep deprived for 24h (multiple platform method) showed an increase in locomotor activity in automated activity box. This effect was blocked by acute R-(-)-carvone (50-100 mg/kg), S-(+)-carvone (50-100 mg/kg) and lithium pre-treatment (at doses that did not change spontaneous locomotor activity). Prolonged (21 days) treatment with R-(-)-carvone (100 mg/kg), S-(+)- carvone (100 mg/kg) and lithium also prevented methylphenidate induced hyperactivity, although S-(+)-carvone also decreased spontaneous locomotor activity, indicating a sedative effect. In conclusion, the present results suggest that carvone has a potential antimianic effect. Key words: essential oil, mania, mice, natural product, psychostimulant
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Efeitos antitumorais e hematológicos in vivo do composto mesoiônico sidnona 1

Galuppo, Larissa Favaretto 2015 (has links)
Orientadora : Profª. Drª. Alexandra Acco Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. Defesa: Curitiba, 26/03/2015 Inclui referências Área de concentração Resumo: A incidência do câncer vem aumentando drasticamente, no mundo todo. O principal tratamento para este tipo de enfermidade é a quimioterapia, porém a citotoxicidade dos agentes quimioterápicos é muito alta, o que acaba gerando vários efeitos colaterais para o paciente em tratamento. Tendo em vista as limitações da quimioterapia e o aumento da incidência dessa doença, ressalta-se a importância do estudo de novas substâncias com ação antineoplásica, porém menos citotóxicas e com menos efeitos colaterais, proporcionando uma melhor qualidade de vida ao paciente. O objetivo deste trabalho foi determinar a atividade antitumoral do composto mesoiônico Sidnona 1 (Syd-1) no modelo tumor Walker-256 em ratos, avaliando o crescimento tumoral e o seu possível mecanismo de indução de morte celular (apoptose, estresse oxidativo e participação em vias de inflamação). Para isto foram utilizados ratos Wistar, machos, com peso variando de 180 g a 220 g. Para a indução do tumor foram utilizadas células neoplásicas da linhagem Walker-256, que foram inoculadas por via subcutânea em uma concentração de 1x107 células, no membro pélvico direito dos animais. No dia seguinte à inoculação iniciou-se o tratamento por via oral (gavagem), com o composto Syd-1 na dose de 75 mgokg-1 ou com veículo (Tween 20% e salina) para os grupos: 1) Basal (animais saudáveis, que receberam apenas veículo), 2) Basal-Syd (animais saudáveis, que receberam tratamento com Syd-1), 3) Tumor (animais com tumor, que receberam veículo) e 4) Tumor-Syd (animais com tumor, que receberam tratamento com Syd-1). Após 12 dias de tratamento os animais foram anestesiados para coleta de sangue, em seguida foi realizada a eutanásia para coleta dos demais tecidos. Fígado, tumor, baço e o plasma foram recolhidos e congelados para análises posteriores. Além disso, o volume e peso tumoral foram avaliados. O composto promoveu uma significativa supressão tumoral nos animais do grupo Tumor-Syd, quando comparados com o grupo Tumor. Além disso, houve uma diminuição dos níveis de GSH no tecido tumoral do grupo que recebeu o tratamento com Syd-1, indicando uma possível ação pró-oxidante no tumor, o que pode ser um mecanismo importante para auxiliar no combate à progressão tumoral. As análises bioquímicas demonstraram que o tratamento com a Syd-1 tende a amenizar alguns danos causados pela síndrome da caquexia. Não foi observada ação anti-inflamatória pelo tratamento com o composto. Ao se investigar as vias apoptóticas observou-se que no grupo Tumor-Syd houve um aumento da expressão das proteínas pró-apoptóticas Bax e p53 e diminuição da anti-apoptótica Bcl-2, indicando que o mecanismo de ação da Syd-1 ocorre pela modulação da apoptose. Nos animais tradados com Syd-1 (grupos Basal-Syd e Tumor-Syd) também houve uma considerável esplenomegalia quando comparados aos demais grupos, o que explica as alterações hematológicas observadas, como aumento de VCM, HCM e RDW. Análises histológicas demonstraram presença considerável de ferro no baço dos animais tratados com Syd-1, levando à hipótese de que a esplenomegalia ocorre por uma extensa hemólise induzida pelo composto. Em conclusão, foi demonstrada a significativa ação antitumoral do composto Syd-1 frente ao modelo de carcinossarcoma Walker-256, através de mecanismos que envolvem ativação de vias apoptóticas, porém os seus efeitos colaterais, como os hematológicos e a esplenomegalia, devem ser melhor elucidados. Palavras-chave: Câncer, Walker-256, Syd-1, Apoptose, Esplenomegalia. Abstract: The incidence of cancer is increasing dramatically worldwide. The main treatment for this type of disease is chemotherapy, but the cytotoxicity of chemotherapeutic agents is very high, which generates several side effects for the patient in treatment. Given the limitations of chemotherapy and the increased incidence of this disease, it has been important the study of new substances with antineoplastic action, lower cytotoxic and fewer side effects, providing a better quality of life for the patient. The objective of this study was to determine the antitumor activity of the mesoionic compound Sydnone 1 (Syd-1) using the Walker-256 tumor model in rats, assessing tumor growth and its possible induction of cell death mechanism (apoptosis, oxidative stress and participation in the inflammatory process). Male Wistar rats, weighing between 180 g to 220 g, were used in the experiments. For tumor induction 1x107 neoplastic cells of Walker-256 strain were inoculated subcutaneously in the right leg of animals. In the day after inoculation the treatment started orally (gavage) with Syd-1 at a dose of 75 mgokg-1 or vehicle (20% Tween and saline) to groups: 1) Basal (healthy animals receiving vehicle), 2) Basal-Syd (healthy animals that received Syd-1), 3) Tumor (tumor-bearing animals that received saline) and 4) Tumor-Syd (tumor-bearing animals treated with Syd-1). After 12 days of treatment the animals were anesthetized for blood collection, and then the animals were euthanized, allowing the collection of other tissues. Liver, tumor and blood were collected and frozen for later analysis. In addition, tumor volume and tumor weight were evaluated along the treatment. The compound produced significant tumor suppression in animals of the Tumor-Syd group compared with the Tumor group. Furthermore, there was a decrease in GSH levels in tumor tissue of the treated group, indicating a possible pro-oxidant action of Syd-1 in the tumor. This can be an important mechanism against cancer progression. Biochemical analyzes showned that treatment with Syd-1 tended to alleviate some damage caused by cachexia syndrome, inversely Syd-1 did not present anti-inflammatory effects. The Tumor-Syd group presented increased gene expression of the pro-apoptotic proteins Bax and p53, and decrease of the anti-apoptotic protein Bcl-2 in tumor tissue. These data elucidated the possible Syd-1 mechanism of action, which is the modulation of apoptosis. In animals treated with Syd-1 (Basal-Syd and Tumor-Syd), there was a considerable splenomegaly, which correlates with hematological changes, such as increased MCV, MCH and RDW. Further histology showed in the spleen of the animals receiving Syd-1a significant presence of iron. Thus, the splenomegaly could be a consequence of the hemolysis induced by the compound. In conclusion, this study demonstrates a significant antitumoral action of Syd-1 against the Walker-256 carcinosarcoma and elucidates its mechanism of action, which involves the activation of apoptotic pathways. However, the hematological side effects and the splenomegaly should be better elucidated. Keywords: Cancer, Walker-256, Syd-1, Apoptosis, Splenomegaly.
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Avaliação do efeito antinociceptivo da agregatina D isolada de Sinningia aggregata em camundongos

Souza, Geórgea Vanessa 2014 (has links)
Orientador : Prof. Dr. Aleksander Roberto Zampronio Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. Defesa: Curitiba, 26/09/2014 Inclui referências Resumo: Estudos anteriores desenvolvidos em camundongos demonstraram que o extrato bruto de Sinningia aggregata possui ação antinociceptiva na fase inflamatória do teste da formalina e na nocicepção induzida por carragenina. Analisando-se as frações obtidas desse extrato, demonstrou-se que parte dessa propriedade deve-se a presença de um novo composto heterocíclico, isolado da fração acetato de etila, denominado de Agregatina D. A Agregatina D quando localmente aplicada na pata dos animais nas doses de 0,7-7 ng, reduziu de maneira dose-dependente a nocicepção induzida pela carragenina (300 ?g/pata), com inibição máxima de 66%. Sabe-se que a aplicação intra-plantar de carragenina induz a sensibilização dos nociceptores por meio da liberação de uma cascata de mediadores como a bradicinina (BK) e as citocinas Fator de Necrose Tumoral ? (TNF-?) e Interleucina 1? (IL-1?) e da quimiocina Quimioatraente para Neutrófilos induzido por Citocinas 1 (CINC-1), seguindo-se os mediadores finais: os prostanóides e as aminas simpáticas. Então, seguindo essa sequência de mediadores, este estudo teve como finalidade elucidar o provável alvo da ação antinociceptiva da Agregatina D, avaliando a sensibilização dos nociceptores por meio dos filamentos de von Frey (0,008 à 2 g). A Agregatina D (7 ng/pata) inibiu significativamente em 55, 59 e 59%, a nocicepção induzida respectivamente pelas citocinas TNF-? (1 pg/pata), IL-1? (0,5 pg/pata) e CINC-1 (10 pg/pata). Em concordância com esses resultados houve redução significativa da nocicepção induzida pela BK (500 ng/pata, 84%), prostaglandina E2 (100 ng/pata, 64%) e dopamina (3 ?g/pata, 78%). Resultados similares foram encontrados com a dipirona (320 ?g/pata), com inibições de 57% para a BK, 76% para a prostaglandina E2 e 80% para a dopamina. Entretanto, diferentemente da dipirona, o composto na dose testada não modificou a nocicepção induzida pelo ativador da adelinato ciclase (forscolina, 1 ?g/pata), nem pelo análogo do AMPc (o dibutiril adenosina monofosfato cíclico, dbAMPc, 5 ?g/pata), indicando que sua ação ocorre provavelmente antes da ativação da via adelinato ciclase/AMPc nos nociceptores. Também observou-se que diferentemente da dipirona a ação antinociceptiva do composto não foi afetada pelo bloqueador seletivo de canais de potássio, a glibenclamida (80 ?g/pata). Avaliou-se ainda se o efeito antinociceptivo da Agregatina D poderia estar relacionado com inibição da liberação de NO. Para tanto, macrófagos peritoneais dos camundongos foram estimulados com lipopolissacarídeo (LPS) e tratados com o composto (4-4000 ng/mL) mas a Agregatina D não modificou esta resposta. Por fim, avaliou-se o efeito do composto no comportamento nociceptivo induzido pela aplicação de ativadores dos canais iônicos TRPV1, TRPA1, TRPM8 e ASIC, respectivamente capsaicina (0,1nmol/pata), cinamaldeído (10 nmol/pata), mentol (2,4 ?mol/pata) e ácido acético 2% em salina, pH 1,98 (20 ?L/pata) e o composto também não modificou estas respostas. A Agregatina D possui importante ação antinociceptiva, pois inibiu a nocicepção induzida pela carragenina, TNF-?, IL-1?, CINC-1, BK, prostaglandina E2 e dopamina. Acredita-se que sua ação seja entre a ativação do receptor acoplado à proteína G e a ativação da adenilato ciclase. Além disso, ela não parece atuar via inibição da atividade da proteína de translocação nuclear ?B, ativação de canais de potássio sensíveis à ATP ou através da interação com os principais canais iônicos envolvidos na nocicepção. Palavras-chave: Sinningia aggregata; Gesneriaceae; nocicepção; naftoquinona; Agregatin D. Abstract: Previous studies developed in mice showed that the crude extract of Sinningia aggregata has antinociceptive action in the inflammatory phase of formalin test and carrageenan-induced nociception. Analyzing the fractions obtained from this extract, it was demonstrated that this property is due to the presence of a new heterocyclic compound, isolated from ethyl acetate fraction, called Aggregatin D. Aggregatin D locally applied in the mice paw at doses of 0.7 to 7 ng reduced dose-dependently the nociception induced by carrageenan, with maximum innhibition of 66%. It is known that intraplantar application of carrageenan induces sensitization of nociceptors through the release of a cascade of mediators such as bradykinin (BK), the cytokine tumor necrosis factor-? (TNF-?) and interleukin-1? (IL-1?), and chemokine chemoattractant for neutrophils induced cytokine 1 (CINC-1), followed by final mediators: prostanoids and symphatetic amines. So, following this sequence of mediators, this study aimed to elucidate the probable target of antinociceptive Aggregatin D action, using von Frey monofilaments (0.008 - 2 g) to evaluate the sensitization of nociceptors. Aggregatin D (7ng/paw) significantly inhibited at 55, 59 and 59%, respectively, the nociception induced by TNF-? (1 pg/paw), IL-1? (0,5 pg/paw) and CINC-1 (10 pg/paw). In aggrement with these results there was a significant reduction of nociception induced by BK (500 ng/paw, 84%), prostaglandin E2 (100 ng/paw, 64%) and dopamine (3 ?g/paw, 78%). Similar results were found with dypirone (320 ?g/paw), with 57% inhibition for BK, 76% for prostaglandin E2 and 80% for dopamine. However, unlike dypirone, Aggregatin D did not modify the nociception induced by adenylyl cyclase activator (forskolin, 1 ?g/paw) or the analogue of cAMP (dibutyril adenosine monophosphat cyclic, dbAMPc, 5 ?g/paw), indicating that their action probably occurs prior to activation of the adenylyl cyclase/cAMP pathway in nociceptors. Unlike dypirone, Aggregatin D antinociceptive action was not affected by seletive potassium channels blocker, glibenclamide (80 ?g/paw). It was evaluated if the antinociceptive action of Aggregatin D could be related to innhibition of NO release. Peritoneal macrophages of mice were stimulated with lipopolysaccharide (LPS) and treated with the compound (4-4000 ng/mL) but Aggregatin D did not modify this response. Finally, we also analyzed the effect of Aggregatin D in the nociception induced by activating Transient Receptor Potential channels (TRP): capsaicin (0,1 nmol/paw, agonist TRPV1), cinnamaldehyde (10nmol/paw,TRPA1 agonist), menthol (2,4 mol/paw, TRPM8 agonist) and acidified saline (Acetic Acide 2% in saline, pH 1.98 in 20 ?L/paw, agonist ASIC) and the compound also did not modify this response. Our data shows that Aggregatin D posses an important antinociceptive activity, since it inhibited the nociception induced by carrageenan, TNF-?, IL-1? e CINC-1, bradykinin, prostaglandin E2 and dopamine. However, the compound was ineffective in the hyperalgesia induced by forskolin and by dbcAMP, suggesting that its action is between the G-protein coupled receptor activation and the adenilate cyclase activation. Besides, Aggregatin D does not seen to act through the inhibition of protein ?B nuclear translocation, ATP sensitive potassium channel activation or interaction with the main ion channels involved in nociception. Keywords: Sinningia aggregata; Gesneriaceae; Nociception; Naphtoquinone; aggregatin D
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Avaliação da atividade antiulcerogênica dos extratos e frações das folhas de Davilla elliptica St. Hill. e Davilla nitida (Vahl) Kubitzki (DILLENIACEAE)

Kushima, Hélio. 2006 (has links)
Resumo: A partir da indicação popular de Davilla elliptica (lixeirinha), para gastrites e distúrbios do trato gastrintestinal, foram realizados experimentos para avaliação da atividade gastroprotetora e cicatrizante dos extratos de etanólico de D. elliptica e metanólico de D. nitida (cipó de fogo). A seleção da espécie D. nitida baseou-se nos estudos quimiotaxonomicos, pois esta não apresenta, até o presente, indicação popular no combate a úlceras gástricas. Após a comprovação dos efeitos gastroprotetores de ambas espécies em modelos experimentais de indução de lesões gástricas por etanol acidificado, etanol absoluto, Piroxicam, estresse (contenção e frio) ( p < 0.05) os estudos passaram a ser realizados no intuito de se caracterizar os mecanismos envolvidos em tais atividades. A atividade gastroprotetora do extrato etanólico de D. elliptica indicou ter relação com os grupamentos sulfidrílicos (p < 0.05), porém não se evidenciaram relações de efeito antisecretor, óxido nítrico e motilidade intestinal (p > 0.05), enquanto o extrato metanólico D. nitida não forneceu dados do envolvimento de nenhum desses parâmetros analisados. A partir dos fracionamentos, foram obtidas três frações diferentes, sendo denominadas frações de flavonoides, taninos e aquosa. Com a realização do experimento inicial de lesão gástrica induzida por etanol absoluto, comprovou-se atividade gastroprotetora somente com o uso de duas frações de D. elliptica (aquosa e taninos) (p < 0.05). Experimentos subseqüentes demonstraram que os taninos de D. elliptica apresentam uma atividade gastroprotetora relacionada a uma ação um possível envolvimento do óxido nítrico e ciclooxigenase 2 como promotores da gastroproteção. Abstract: Starting from the popular indication of Davilla elliptica (lixeirinha), for gastritis and gastrointestinal disturbances treatment, experiments were accomplished for gastroprotective activity and healing evaluation of the D. elliptica ethanolic extract and D. nitida methanolic extract (cipó-fogo). The D. nitida selection based on quimiotaxonomic studies, because it doesn't have, until the present, popular indication for peptic ulcer treatment. After gastroprotective effects proof from both species in experimental models of gastric lesions induction by acidified ethanol, absolute ethanol, Piroxicam, stress (contention and cold) (p <0.05) the studies passed to be accomplished with intention to characterize the mechanisms involved in that activities. The gastroprotective activity of D. elliptica ethanolic extract has indicated relationship with the sulphydrilic compounds (p <0.05), however relationships to antisecretory effect, nitric oxide and intestinal mobility didn’t evidence (p > 0.05), while the D. nitida methanolic extract didn't supply involvement data with none analyzed parameters. Starting from fractionation, three different fractions were obtained, designated flavonoids, tannins and aqueous fractions. Through initial gastric lesion experiment induced by absolute ethanol, it was proven gastroprotective activity only with two D. elliptica fractions (aqueous and tannins) of all used (p < 0.05). Posterior experiments demonstrated that the tannins of D. elliptica present a gastroprotective activity related to a possible action involving nitric oxide and cyclooxigenase 2 as gastroprotetion promoters. Orientador: Clélia Akiko Hiruma-Lima Coorientador: Wagner Vilegas Banca: Alba Regina Monteiro Souza-Brito Mestre
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Estudo etnofarmacolÃgico e screening de atividades farmacolÃgicas do Ãleo essencial extraÃdo das folhas de Croton cordiifolius baill Ethnopharmacological study and pharmacological acticitites screnning of the essential oil extracted from Croton cordiifolius Baill leaves

Lenise de Morais Nogueira 30 April 2014 (has links)
CoordenaÃÃo de AperfeÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior A utilizaÃÃo de plantas tem seus princÃpios oriundos da medicina tradicional. O gÃnero Croton à conhecido pela presenÃa de espÃcies ricas em metabÃlitos secundÃrios biologicamente ativos. Croton cordiifolius Baill. à um arbusto conhecido como quebra faca encontrado no interior de Pernambuco e utilizado pela populaÃÃo local para diversos fins. Contudo nÃo hà estudos que comprove seus efeitos. O presente estudo iniciou-se por um inquÃrito etnobotÃnico realizado na Ãrea Rural do semiÃrido Pernambucano, ocasiÃo em que o quebra faca foi citado principalmente como anti-inflamatÃrio e cicatrizante. Portanto foi decido avaliar a toxicidade aguda, atividade anti-inflamatÃria tÃpica, cicatrizante, antimicrobiana e antinociceptiva do Ãleo essencial extraÃdo das folhas frescas desta espÃcie. EspÃcimes de C. cordiifolius foram coletados, e uma exsicata depositada no herbÃrio do Instituto AgronÃmico de Pernambuco. O Ãleo essencial foi extraÃdo por hidrodestilaÃÃo e sua composiÃÃo determinada por cromatografia a gÃs acoplada a espectrÃmetro de massa. Para os ensaios in vivo foram utilizados camundongos (2-4 meses) e para atividade antimicrobiana in vitro cepas de bactÃrias isoladas de feridas. AnÃlise quÃmica do Ãleo essencial evidenciou, como constituintes majoritÃrios, o 1,8-cineol e o -felanfreno. O Ãleo essencial de Croton cordiifolius (OECc) apresentou baixa toxicidade (DL50 >1000 mg/kg), atividade anti-inflamatÃria tÃpica no edema de orelha induzido por Ãleo de CrÃton e Ãcido araquidÃnico, bem como em feridas excisioniais. Nas quais tambÃm estimulou a angiogÃnese e deposiÃÃo de colÃgeno. Quanto a atividade antinociceptiva, o OECc promoveu reduÃÃo do nÃmero de contorÃÃes abdominais por Ãcido acÃtico e no tempo de lambida de pata em ambas as fases do teste da formalina, evidenciando seu efeito antinociceptivo, que se mostrou independente da via dos opioides e dos receptores TRPV-1, com participaÃÃo do sistema glutamatÃrgico. Estes dados evidenciam o potencial farmacolÃgico desta espÃcie no processo cicatricial, assim como na reduÃÃo da dor e atenuaÃÃo da inflamaÃÃo. The use of plants has derived its principles from traditional medicine. Croton genus is known for the presence of species rich in biologically active secondary metabolites. Croton cordiifolius Baill. is a shrub known as âquebra facaâ found in the state of Pernambuco and used by local people for various purposes . However, there are no studies to prove its effects. This study started by an ethnobotanical survey in a rural area of semiarid region of Pernambuco, in which âquebra facaâ was cited mainly as anti-inflammatory and wound healing. So, it was decided to assess the acute toxicity, topical anti-inflammatory, wound healing, antibacterial and antinociceptive activities of the essential oil extracted from the fresh leaves of this species. Specimens of C. cordiifolius were collected, and a voucher specimen deposited in the herbarium of the Agronomic Institute of Pernambuco. The essential oil was extracted by hydrodistillation and its composition determined by gas chromatography to a mass spectrometry gas. For in vivo testing mice (2- 4 months) and for in vitro antimicrobial activity, clinical isolated from wounds were used. Chemical analysis of the essential oil showed, as major constituents, 1,8-cineole and -phellandrene. The essential oil from Croton cordiifolius (EOCc) showed low toxicity (LD50 > 1000 mg/kg) , topical anti-inflammatory activity in the ear edema induced by croton oil and arachidonic acid as well as in excisionial wounds, in which also stimulated angiogenesis and collagen deposition. Regarding antinociceptive activity, EOCc reduced the number of writhing induced by acetic acid and the licking time in both phases of the formalin test, showing its antinociceptive effect, with no involvement of opioid system and vanilloid receptors (TRPV-1), and participation of the glutamatergic system. These data show the pharmacologic potential of this specie in wound healing process, as well as in pain and inflammation reduction.
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Efeitos da imunomodulaÃÃo em animais sobreviventes de Sepse grave sobre as alteraÃÃes inflamatÃrias observadas na mucosite intestinal induzida por irinotecano

Anielle Torres de Melo 7 July 2014 (has links)
Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico O cÃncer colorretal (CCR) à um dos mais comuns tumores malignos atualmente. Regimes à base de irinotecano (IRI) tÃm sido utilizados no tratamento do CCR e do CCR metastÃtico. Contudo, tais regimes estÃo associados ao surgimento de mucosite intestinal (MI), muitas vezes limitante do tratamento. A MI e a diarrÃia grave sÃo efeitos colaterais frequentes que podem atingir de 15-25% dos pacientes em quimioterapia. No entanto, o manejo clÃnico destes efeitos secundÃrios ainda à parcialmente ineficaz. O estudo dos mecanismos e mediadores envolvidos na resposta imune no estado de pÃs sepse vem evidenciando que nesta condiÃÃo parece haver uma inibiÃÃo de eventos inflamatÃrios entre os quais a migraÃÃo de neutrÃfilos. Dessa forma, o estado de pÃs-sepse poderia interferir no curso da MI induzida por IRI. Pretende-se avaliar os efeitos da imunomodulaÃÃo em animais sobreviventes de sepse grave no desenvolvimento das alteraÃÃes inflamatÃrias da MI induzida pelo IRI. Camundongos C57BL/6 machos, 20-25g, foram divididos em 4 grupos (n=5-8), submetidos ao modelo de ligaÃÃo e perfuraÃÃo do ceco (CLP) e tratados com ertapenem 20mg/Kg i.p. 6h depois da CLP e de 12/12h por trÃs dias, para induzir aproximadamente 50% de sobrevida. Animais submetidos à cirurgia mas nÃo à perfuraÃÃo do ceco (SHAM) receberam soluÃÃo salina (Sal, 5 mL/Kg, i.p.). Quinze dias apÃs CLP, os animais sobreviventes e animais do grupo SHAM receberam soluÃÃo salina (Sal, 5 ml/Kg, i.p.) durante 4 dias ou IRI (75mg/kg, i.p.). A massa corpÃrea (g) foi mensurada diariamente. No 5 ou 7  dia, foi avaliada a contagem total de leucÃcitos (x103/ÂL) e a diarreia (escores). ApÃs a morte, o jejuno e o Ãleo foram recolhidos para a dosagem da mieloperoxidase (MPO), IL-1β e IL-10 (pg/mL) e anÃlise histopatolÃgica, ANOVA/Bonferroni ou Kruskal Wallis/Dunn foram usados como testes estatÃsticos. P <0,05 foi aceito. Protocolo CEPA 84̸ 2014. Animais pÃs-sÃpticos por CLP tratados com IRI apresentaram reduÃÃo dos escores de diarreia e atividade da MPO no 5 e 7 dia (diarreia 5D: [0(0-0)]; 7D: [0(0-2) / MPO do jejuno e Ãleo, 5D: 2,96Â1,01; 2,35Â0,76 e 7D:0,42Â0,14; 0,92Â0,19, respectivamente) quando comparados com os animais SHAM tratados com IRI (diarreia 5D: 1[0-1]; 7D:[2,5(1-3)] /MPO do jejuno e Ãleo, 5D: 8,16Â1,48; 7,96Â0,96; 7D: 2,51Â0,67; 2,87Â0,65, respectivamente). AlÃm disso, animais pÃs-sÃpticos tratados com IRI apresentaram reduÃÃo nos danos histopatolÃgicos no 5 e 7 dia (5D no jejuno e Ãleo: [1(1â3)] e [1(0-1)]; e 7D no Ãleo: [2(1-3)] em relaÃÃo a IRI (5D no jejuno e Ãleo: [4(2-4)] e [4(1-4)] / 7D: Ãleo [4(3-4)]) e aumento dos nÃveis da citocina IL-10 (5D no jejuno e Ãleo: 55,80 3,42; 34,45Â1,87; 7D: Ãleo: 133,00Â20,25) em comparaÃÃo com SHAM + IRI (5D no jejuno e Ãleo: 34,45Â1,87; 6,91 3,05; 7D no Ãleo: 63,67 9,08). No entanto, animais CLP + IRI nÃo tiveram alteraÃÃo da leucopenia induzida por IRI. Animais C57BL/6 pÃs-sÃpticos apresentaram reduÃÃo da lesÃo da mucosa intestinal e infiltraÃÃo de neutrÃfilos na MI induzida por IRI. Tal efeito pode ser consequente, entre outros, ao aumento de IL-10. Nowadays the colorectal cancer (CRC) is one of the most common malignant tumors. Irinotecan have been used in the treatment of CRC and metastatic CRC. However, the treatment protocols are associated with the development of intestinal mucositis (IM), reaction that affects the therapy. The IM and severe diarrhea are common side effects that may reach 15-25% of the patients undergoing chemotherapy and the clinical management of these effects is still partly ineffective. The study of the mechanisms and mediators involved in immune response in post-sepsis has provided evidences that in this condition seems to be an inhibition of inflammatory events including neutrophil migration. Thus, the post-sepsis could influence the course of MI induced by IRI. The aim of this study is to evaluate the effects of immunomodulation in the development of inflammatory changes of IM induced by Irinotecan in severe sepsis surviving animals. C57BL / 6 male mice, 20-25g, were divided into 4 groups (n = 5-8) were subjected to the model of cecal ligation and puncture (CLP) and treated with ertapenem 20mg/kg i.p. 6 h after CLP and 12/12h for three days to induce approximately 50% of survival. Animals underwent surgery but not to puncture the cecum (SHAM) received saline (NaCl, 5 mL / kg, ip). Fifteen days after CLP, the surviving animals and animals of the SHAM group received saline (NaCl, 5 ml / kg, ip) for 4 days or Irinotecan (75mg/kg, ip). The body mass (g) was measured every day. On the 5th or 7th day, total leukocyte count (x103/μL) and diarrhea (scores) were evaluated. After the death, the jejunum and the ileum were collected for determination of myeloperoxidase (MPO), IL-1β and IL-10 (pg / ml) and histopathological analysis. ANOVA / Kruskal Wallis test or Bonferroni / Dunn were used as statistical tests. P <0.05 was accepted. CEPA 84/2014 protocol. Post-septic animal by CLP treated with Irinotecan decreased scores of diarrhea and MPO activity in the 5th and 7th day (diarrhea 5D: [0 (0-0)]; 7D: [0 (0-2) / MPO jejunum and ileum 5D: 2.96  1.08, 2.35  0.76 and 7D: 0.42  0.14, 0.92  0.19, respectively) compared against the SHAM animals treated with Irinotecan (diarrhea 5D: [1(0-1)]; 7D: [2.5 (1-3)] / MPO jejunum and ileum 5D: 8.15  1.48, 7.96  0.96; 7D: 2.51  0.67, 2.87  0.65, respectively). Furthermore, post-septic mice treated with Irinotecan decreased histopathological damage in the 5th and 7th day (5D jejunum and ileum: [1(1-3)] and [1(0-1)], and 7D in the ileum: [2 (1-3)] for Irinotecan (jejunum and ileum 5D: [4 (2-4)] and [4 (1-4)] / 7D: ileum [4 (3-4)]) and increased levels of IL-10 (jejunum and ileum 5D: 55.80  3.42; 34.45  1.87; 7D: Ileum: 133.00  20.25) compared against the SHAM + IRI (5D in jejunum and ileum: 34.45  1.87; 6.91  3.05; 7D ileum:. 63.67  9.08). However, IRI + CLP animals had no change of IRI-induced leukopenia. C57BL/6 post-septic animals had reduced intestinal mucosal injury and neutrophil infiltration in IM induced by Irinotecan, this effect can be consequential, among others, of the increase in IL-10.
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Cardiorespiratory effects of β-citronellol: involvement of vagal afferent fibers and direct actions on cardiac and smooth muscles Efeitos cardiorrespiratÃrios do β-citronelol: envolvimento de fibras aferentes vagais e aÃÃo direta em mÃsculos liso e cardÃaco

Helder Veras Ribeiro Filho 5 June 2015 (has links)
Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico β-Citronelol à um monoterpeno encontrado no Ãleo essencial de diversas plantas aromÃticas utilizadas na medicina popular para tratar hipertensÃo, como a Cymbopogon citratus. O β-citronelol possui propriedades hipotensoras e vasorrelaxantes, porÃm seu mecanismo ainda nÃo està claro. Portanto, o presente estudo foi realizado para abordar essa questÃo em ratos normotensos. Para os experimentos in vivo, ratos Wistar macho foram submetidos a cateterizaÃÃo da artÃria e veia femoral esquerda para registro da pressÃo arterial mÃdia e para administraÃÃo de substÃncias, respectivamente. Eletrodos permitiram o registro da frequÃncia cardÃaca e certos grupos de animais foram traqueostomizados para anÃlise da frequÃncia respiratÃria. Para os experimentos in vitro, os Ãtrios direito e esquerdo, e anÃis de artÃria mesentÃrica foram suspensos em cubas para ÃrgÃos isolados sob condiÃÃes fisiolÃgicas. Em ratos anestesiados com uretana, injeÃÃes intravenosas (i.v.) de β-citronelol (5 e 10 mg/kg) causaram hipotensÃo, bradicardia e apneia em duas fases (fase 1 e fase 2), assim como em animais acordados (5, 10 e 20 mg/kg). A fase 1 dessa trÃade (1 â 2 s de latÃncia), foi abolida pela vagotomia bilateral (BV), pelo tratamento perineural com capsaicina (TP) ou pelo prÃ-tratamento com metilatropina (MA, i.v.), assim como pela injeÃÃo do β-citronelol dentro do ventrÃculo esquerdo, mas manteve-se inalterada pelo prÃ-tratamento i.v. com capsazepina, ondansetrona, suramina ou HC-030031. A fase 2 tardia de bradicardia foi tambÃm reduzida pela BV, TP ou MA, enquanto que a apneia de fase 2 foi abolida apenas pela suramina. Em preparaÃÃes atriais, o β-citronelol induziu efeito cronotrÃpico e inotrÃpico negativos, os quais nÃo parecem estar envolvidos com receptores muscarÃnicos ou adrenÃrgicos, ou alteraÃÃes no influxo de cÃlcio. Em anÃis de artÃria mesentÃrica, com e sem endotÃlio, o β-citronelol relaxou totalmente prÃ-contraÃÃes de fenilefrina com equiparÃvel potÃncia. Esses resultados revelam que a fase 1 de efeitos do β-citronelol origina-se atravÃs de um reflexo vago-vagal resultante da estimulaÃÃo de aferÃncias pulmonares vagais, que parecem nÃo envolver receptores TRPV1, TRPA1, 5-HT3 ou P2X. A fase 2 de hipotensÃo e bradicardia parece resultar de uma aÃÃo de vasodilataÃÃo direta e de um efeito cardÃaco depressor, respectivamente. AlÃm disso, receptores P2X parecem estar envolvidos na mediaÃÃo da resposta de fase 2 de apneia induzida por esse monoterpeno acÃclico. β-Citronellol is a monoterpene found in the essential oil of various aromatic plants used in folk medicine to treat hypertension such as Cymbopogon citratus. β-Citronellol possesses hypotensive and vasorelaxant properties, but the mechanism of such effects remains unclear. Therefore, the present study was undertaken to address this issue in normotensive rats. For in vivo experiments, male Wistar rats were subjected to catheterization of the left femoral artery and vein for mean arterial pressure monitoring and drug injection, respectively. Electrodes allowed heart rate recordings and some groups of rats were tracheostomized for respiratory rate analysis. For in vitro experiments, right and left atria, and mesenteric artery rings were suspended in organ baths at physiological conditions. In urethane-anesthetized rats, intravenous (i.v.) injections of β-citronellol (5 and 10 mg/kg) caused biphasic (phase 1 and phase 2) hypotension, bradycardia and apnea responses. Biphasic responses was observed also following i.v. injection of β-citronellol (5, 10 and 20 mg/kg) in unanesthetized rats. Phase 1 of this triad (onset time of 1-2 s) was abolished by bilateral vagotomy (BV), perineural treatment with capsaicin (PNT) or pretreatment with methylatropine (MA, i.v.), but remained unaltered by i.v. pretreatment with capsazepine, ondansetron, suramin or HC-030031. Phase 1 responses was absent when β-citronellol was injected into the left ventricle. The delayed phase 2 of bradycardia was also partially reduced by BV, PNT or MA while the apnea component of this phase 2 was only abolished by suramin. In atrial preparations, β-citronellol induced chronotropic and inotropic negative responses, an effect that was related to neither muscarinic and adrenergic receptor activation nor to altered calcium influx. In both endothelium-intact and denuded mesenteric artery rings, β-citronellol fully relaxed phenylephrine-induced contractions in a concentration-dependent manner and with equal potency. These findings reveal that the effects evoked by β-citronellol induced vago-vagal reflex due to stimulation of vagal pulmonary afferents, an effect that seems not involving TRPV1, TRPA1, 5-HT3, or P2X receptors. Phase 2 hypotensive and bradycardiac responses to β-citronellol appears resulting from a direct vasodilatory effect upon vascular smooth muscle and cardiac depressor action, respectively. Furthermore, P2X receptors seem to be involved in the mediation of phase 2 apneic response to this acyclic monoterpene.

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