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Efeitos anti-inflamatÃrios e antirreabsortivo Ãsseo da minociclina na doenÃa periodontal induzida em ratos diabÃticos e normais. Anti-inflammatory and anti resorptive bone effects of minocycline in periodontal disease induced in normal and diabetic rats.

Silvana MagalhÃes Siqueira Menezes 22 June 2012 (has links)
CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior The immune/inflammatory response has a key role in the periodontal disease (DP) whose progression results from an imbalance between periodontopathogenic microorganisms and the host response. This leads to the production and release of inflammatory mediators and tissue damage. DP is considered the sixth complication in diabetes. Furthermore, diabetes mellitus and periodontitis present common links related to inflammation processes and immunologic system stimuli and, in the presence of diabetes with uncontrolled insulin levels, the aggravation of preexistant periodontitis may occur. Also, DP may reciprocally aggravate the diabetic state. Minocycline (M) is a second generation tetracycline showing anti-inflammatory effects independent of its antimicrobial action. The objectives of the present work were to investigate the effects of M (25 and 50 mg/kg, p.o.) in an experimental model of periodontal disease (DPE), in the presence and absence of alloxan-induced diabetes (DIA) in rats. DPE was induced through a nylon thread insertion and ligation in the second superior molar of male Wistar rats (200 g).For histological analyses and measurements of biochemical parameters, as glycemia, cholesterol, triglycerides and liver transaminases (ALT and AST) the groups (n=6) were divided : DPE; DPE+DIA; DPE+M25; DPE+M50; DPE+DIA+M25 and DPE+DIA+M50. After 11 or 30 days the animals were sacrificed. . Immunohitochemistry for TNF-α, iNOS and MMP-9 was performed in groups (n=4): DPE; DPE+DIA; DPE+M50; and DPE+DIA+M50. After 11 days the animals were sacrificed. The results showed that M50 presents a potent anti-inflammatory activity, preserving the alveolar and cement bones in the DPE and DPE+DIA models, after both periods of time. Under these experimental conditions, M50 also significantly reduced blood glucose levels. Furthermore, M50 reduced imunnostainings for TNF-α, iNOS and MMP-9. M25 did not significantly reduce the inflammatory process in DPE animals sacrificed at the 11th day after DPE induction.In addition, levels of triglycerides and total cholesterol were reduced in the DPE model, in the presence and absence of diabetes, after M25 and M50 treatments. Our data demonstrated that minocycline at both doses was well tolerated, and no significant alterations in ALT levels were observed in the DPE and DPE+DIA groups, at the 11th and 30th day, as well as on the levels of AST in groups DPE (11th day). However, the DPE + DIA group treated with M50 for 30 days presented a significant increase in AST levels. Our results strongly suggest that minocycline could be used for the periodontal disease treatment, since it protects the periodontium and reduces glycemia levels in the presence of the diabetic state. These beneficial effects are probably related to the potent anti-inflammatory properties of this drug, point out to its potential as an alternative for the treatment of diseases where the inflammatory process play a key role. A resposta imune/inflamatÃria tem um papel fundamental na doenÃa periodontal (DP), onde a progressÃo à decorrente de um desequilÃbrio entre as bactÃrias periodontopatogÃnicas e a resposta do hospedeiro frente à agressÃo, com produÃÃo e liberaÃÃo de mediadores e subseqÃente dano tecidual. A DP à considerada a sexta complicaÃÃo clÃssica do diabetes. O diabetes mellitus e a periodontite possuem aspectos comuns no Ãmbito do estÃmulo inflamatÃrio e imunolÃgico, constituindo uma via de mÃo dupla, onde a primeira nÃo estando com sua taxa insulÃnica compensada poderà agravar uma periodontite preexistente e vice-versa. A minociclina(M) à uma tetraciclina de segunda geraÃÃo que apresenta efeitos anti-inflamatÃrios independentes de sua aÃÃo antimicrobiana. Os objetivos do presente estudo foram investigar os efeitos da M (25 e 50 mg/kg, via oral) em um modelo experimental de doenÃa periodontal (DPE), na presenÃa e ausÃncia de diabetes (DIA) induzida por aloxano em ratos. A DPE foi induzida passando-se um fio de nÃilon em torno do segundo molar superior esquerdo de ratos machos Wistar (200 g). Para as anÃlises histolÃgicas e determinaÃÃo dos parÃmetros bioquÃmicos, como glicemia, colesterol, triglicerÃdeos e enzimas hepÃticas (ALT e AST), os grupos (n=6) foram divididos em: DPE; DPE+DIA; DPE+M25; DPE+M50; DPE+DIA+M25 e DPE+DIA+M50. ApÃs 11 e 30 dias os animais foram sacrificados. A imunohistoquÃmica para TNF-α, iNOS e MMP-9 foi realizada nos grupos(n=4): DPE; DPE+DIA; DPE+M50 e DPE+DIA+M50. Os animais foram sacrificados apÃs 11 dias. Os resultados mostraram que a M50 apresenta potente atividade anti-inflamatÃria, preservando o osso alveolar e cemento, nos modelos experimentais de DPE e DPE + DIA, em ambos os perÃodos de estudo. Nestas mesmas condiÃÃes experimentais, a M50 tambÃm reduziu significantemente os nÃveis sanguÃneos de glicose. A M50 tambÃm reduziu a imunomarcaÃÃo para TNF-α, iNOS e MMP-9. A M25 nÃo reduziu o processo inflamatÃrio nos animais com DPE, sacrificados no 11 dia. Os nÃveis de triglicerÃdeos e colesterol total foram reduzidos nos modelos experimentais de DPE e de DPE + DIA, tratados com M25 e M50. Nossos resultados demonstraram que a minociclina em ambas as doses foi bem tolerada, sem alteraÃÃes significativas sobre os nÃveis de ALT, assim como sobre os nÃveis de AST nos grupos DPE (11 dia). Entretanto, o grupo DPE + DIA tratado com M50 por 30 dias, apresentou um aumento significativo na atividade da AST. Nossos resultados sugerem fortemente que a minociclina pode ser usada para o tratamento da doenÃa periodontal, tendo em vista que protege o periodonto e reduz nÃveis de glicemia na presenÃa do estado diabÃtico. Estes efeitos benÃficos sÃo provavelmente decorrentes das propriedades anti-inflamatÃrias desta droga, que surge como um potente tratamento alternativo para doenÃas onde o processo inflamatÃrio tem um papel fundamental.
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FraÃÃo proteica isolada do lÃtex de Calotropis Procera (AIT.) R. Br reduz hipernocicepÃÃo inflamatÃria mecÃnica em camundongos: mecanismos e mediadores envolvidos

PatrÃcia Bastos Luz 19 July 2012 (has links)
Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico Calotropis procera à uma planta laticÃfera encontrada na Ãsia, Ãfrica e AmÃrica do Sul. Este vegetal tem sido bastante utilizado na medicina tradicional para diversas patologias. Seu lÃtex à rico em proteÃnas que apresentam relevantes atividades farmacolÃgicas. O objetivo do presente estudo foi avaliar a atividade das proteÃnas do lÃtex de Calotropis procera (LP) em modelos de dor aguda induzida por carragenina (Cg), por prostaglandina E2 (PGE2), epinefrina e dor persistente induzida por adjuvante completo de Freud (CFA) pelo mÃtodo Von Frey eletrÃnico. Foram utilizados camundongos Swiss (n=5-8, 25-30g). Na hipernocicepÃÃo mecÃnica (HM), os animais foram prÃ-tratados com LP (0,5; 5 e 50 mg/Kg e.v.), 30 min antes da aplicaÃÃo de Cg (300μg/pata) e avaliados 1, 3 e 5h apÃs Cg. ApÃs 3 h da injeÃÃo de Cg, tecido subplantar foi coletado para quantificaÃÃo do envolvimento de neutrÃfilos (MPO), citocinas prÃ-inflamatÃrias (TNF-α e IL-1β), PGE2 e KC. Na HM induzida por PGE2 (100ng/pata), os animais receberam LP (5 e 50 mg/Kg e.v.) e avaliados 3h apÃs PGE2. Para avaliar a participaÃÃo de NO e canais de K+ATP os animais foram prÃ-tratados com L-NAME (30 mg/kg i.p.) ou Glibenclamida (5 mg/kg i.p.). Na HM induzida por epinefrina (100ng/pata) os animais receberam LP (5 mg/Kg e.v.) e avaliados 2h apÃs a injeÃÃo de epinefrina. Em modelo de dor persistente induzida por CFA foram avaliados HM e edema de pata durante 7 dias. Animais foram tratados com salina (controle, e.v.); LP (5mg/kg, e.v.), dexametasona (2mg/kg, s.c.) diariamente e, enquanto que o CFA (20 μL/pata, i.pl) foi injetado apenas no primeiro dia. No 8 dia a atividade motora dos animais foi avaliada atravÃs do teste rota rod (4RPM/min) e apÃs este procedimento o tecido subplantar foi coletado para quantificaÃÃo de MPO. LP (5 mg/kg) reduziu (p<0,05) a HM em 25%, 55% e 46% e LP 50 mg/kg em 39%, 64% e 60% na 1Â, 3 e 5 hora, respectivamente, quando comparadas ao grupo Cg. As doses 5 e 50mg/kg de LP diminuÃram a concentraÃÃo de MPO em 80% e 94%, respectivamente, quando comparadas ao grupo Cg. A dose 5mg/kg de LP reduziu a concentraÃÃo de TNF-α, IL-1β, PGE2 e KC em 71%, 81%, 72% e 72% respectivamente, quando comparada ao grupo Cg. Em modelo de HM induzida por PGE2, as doses de 5 e 50mg/kg de LP reduziram (p<0,05) a HM em 40% e 42%, respectivamente, quando comparadas ao grupo PGE2. Este efeito antinociceptivo do LP foi revertido com L-NAME (inibidor inespecÃfico da NO sintase) e glibenclamida (bloqueador dos canais de K+ATP). A HM induzida por epinefrina foi reduzida pela LP. Na dor persistente, LP tambÃm reduziu HM e edema de pata em 42% e 59%, respectivamente, quando comparado ao grupo CFA. Nenhum grupo apresentou comprometimento do sistema motor. LP reduziu (p<0,05) MPO em 45% comparado ao grupo CFA. A partir destes dados podemos sugerir que o efeito antinociceptivo do LP estar intimamente relacionado com a diminuiÃÃo de citocinas prÃ-inflamatÃrias (TNF-α e IL-1β), PGE2, KC e da migraÃÃo de neutrÃfilos, alÃm do envolvimento de NO, canais de K+ATP sensÃveis a glibenclamida.
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Efeito antitumoral da vitafisalina F e seus derivados: mecanismo e alvo de aÃÃo

Danilo Damasceno Rocha 2 December 2011 (has links)
Whitasteroids are steroidal lactones, structurally based on the ergostane skeleton, commonly found in plants of the family Solanaceae. In order to evaluate the antitumor potential of this class of compounds, Withaferin A, isolated from the plant Withania somnifera, and Whithaphysalin F, isolated from the plant Acnistus arborescens, were analyzed in several experimental models in vitro. Several analogues of Whithaphysalin F were generated from chemical reactions of reduction, oxidation and hydroxylation. All whitasteroids analyzed, except for KW-120-112-2 showed potent cytotoxic effect in several tumor cell lines. The cell lines of glioblastoma and neuroblastoma were the two most sensitive to the treatment with these compounds. Moreover, both withaferin A and withaphysalin F showed no cytotoxic effect on normal lung human fibroblast. This cytotoxic activity is related to induction of apoptosis by these compounds, and it appears to be related to induction of heat shock proteins (HSPs), as the most cytotoxic withasteroids increased modulation of this type of proteins. In the analysis of the cell cycle of glioblastoma cells (SF-268), treated with withaferin A and withaphysalin F, we observed an accumulation of cells in G2 / M phase of the cell cycle, which later was shown to occur in mitosis . Both withasteroids, showed to interfere with the polymerization of tubulin subunits into microtubule filaments, which can also be seen in the confocal images where all the microtubules are disorganized. The effect on cell cycle of normal cells (WI-38), showed another possible effect of withasteroids, where the effect observed was the accumulation of cells in G0/G1 phase of the cell cycle. Then, this effect also was observed in tumor cells, indicating that these drugs can act on several molecular targets depending on cell type and environment where they meet. Thus, it can be concluded that the withaphysalin F and other withasteroidsas well can be considered as a new class of potent antitumor compounds. Os vitaesterÃides sÃo lactonas esteroidais, estruturalmente baseadas no esqueleto do ergostano, comumente encontradas em plantas da famÃlia Solanaceae. A fim de avaliar o potencial antitumoral dessa classe de compostos, a vitaferina A, isolada da planta Withania somnifera e a vitafisalina F, isolada da planta Acnistus arborescens foram analisadas em diversos modelos experimentais in vitro. VÃrios anÃlogos da vitafisalina F foram gerados a partir de reaÃÃes quÃmicas de reduÃÃo, oxidaÃÃo e hidroxilaÃÃo. Todos os vitaesterÃides analisados, com exceÃÃo de KW-120-112-2, apresentaram potente efeito citotÃxico em diversas linhagens tumorais. As linhagens de glioblastoma e neuroblastoma foram as duas linhagens mais sensÃveis ao tratamento com os vitaesterÃides, alÃm disso, a vitafisalina F e vitaferina nÃo apresentaram efeito citotÃxico sobre linhagens normais de fibroblasto de pulmÃo humano. Essa atividade citotÃxica està relacionada a induÃÃo de apoptose por esses compostos, assim tambÃm como parece estar relacionada a induÃÃo de proteÃnas de choque tÃrmico (HSPs), jà que os vitaesterÃides mais citotÃxicos aumentaram a modulaÃÃo desses tipos de proteÃnas. Na anÃlise do ciclo celular de cÃlulas de glioblastoma (SF-268), tratadas com vitaferina A e vitafisalina F, foi observado um acÃmulo das cÃlulas na fase G2/M do ciclo celular, o que depois pode ser comprovado que esse acÃmulo ocorria em mitose. Tanto a vitafisalina F, como a vitaferina A, interferiram na polimerizaÃÃo das subunidades de tubulina em filamentos de microtÃbulos, o que pode ser visto tambÃm em imagens obtidas no confocal em que os microtÃbulos se encontram todos desorganizados. O efeito sobre o ciclo celular de cÃlulas normais (WI-38), mostrou outra possibilidade de efeito dos vitaesterÃides, em que o efeito observado foi o acumulo de cÃlulas na fase G0/G1 do ciclo. Depois, esse efeito tambÃm pÃde ser observado em cÃlulas tumorais, o que indica que essas drogas podem atuar em diversos alvos moleculares dependendo do tipo de cÃlulas e do meio onde elas se encontram. Com isso, pode concluir-se que a vitafisalina e os vitaesterÃides em geral podem ser consideradas como uma potente classe de novos compostos antitumorais.
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Ansiedade e depressÃo em estudantes de medicina - freqÃÃncia, marcadores biolÃgicos e efeito de uma oficina de manejo de estresse

Marciano Lima Sampaio 9 July 2012 (has links)
nÃo hà This study consisted of a cross-sectional design that used a sample population composed by fourth semester students of the Medical School in the Federal University of Ceara. It investigated stress, anxiety and depression over a semester as well as the effectiveness of an "intervention" to download stress levels in these students. At the beginning of the semester, 1st period of the test, there were applied two instruments (scale Sheehan Anxiety and Beck Inventory for depression) with 53 participants to assess psychological parameters. It was also collected blood for measurement of TSH, free T4, cortisol e immunoglobulins. In this initial population, 45% of the students had evidence of depression symptoms and 47% of them showed anxiety symptoms. In the second stage (preceding the midterm exams), now with only 35 participants, students repeated the same procedures of the first period. Considering the 18 students who left the study, 72% had anxiety while in the group that remained, the rate was 34%, what means a statistically significant difference. The midterm exams have not changed the psychological and biological parameters. After the second period, during the test, it was made a division of the randomized population, with the formation of two groups: the experimental group and the control group. Students in the experimental group underwent an intervention ("Workshop on Stress Management and Control), before the final exams. This workshop consisted of six meetings with about 2hs long, where they discussed issues related to stress, stressors in academic life and engaged in living experiences involving some relaxation techniques. In the third phase of the study before the final exams at the end of the semester, both groups underwent the same procedures of the two previous periods. After collecting all the data, it was made a comparison of depression scores and anxiety levels hormones and immunoglobulins between before and after the intervention. In the experimental group, we found a statistically significant difference in cortisol levels (decrease) between the two periods. In relation to the depression scores and anxiety scores, levels of TSH, free T4 and immunoglobulins, a comparison between the two periods did not show to be statistically significant in both groups. The results also showed: a high incidence of depression and anxiety in the population studied; a greater degree of anxiety in individuals who discontinued the study; the absence of evidence related to the impact of psycho-biological parameters investigated. Finally, it demonstrated that the intervention lowered the level of cortisol, but it has not caused significant changes in other parameters. O trabalho constou de um estudo transversal que utilizou amostra de uma populaÃÃo de Estudantes do quarto semestre do Curso de Medicina da Universidade Federal do CearÃ, onde se pesquisou estresse, ansiedade e depressÃo ao longo de um semestre e a efetividade de uma âintervenÃÃoâ para baixar os nÃveis de estresse nestes estudantes. No inicio do semestre, 1 momento do ensaio, com 53 alunos participantes, foram aplicados dois instrumentos (escala de Sheehan para Ansiedade e inventÃrio de Beck para depressÃo) para avaliar parÃmetros psicolÃgicos, sendo tambÃm coletado sangue para dosagem de TSH, T4 livre, cortisol e imunoglobulinas. Nesta populaÃÃo inicial, demonstrou-se que 45% dos alunos apresentavam indÃcio de quadro depressivo e 47%, sintomas de ansiedade. No segundo momento (precedendo as provas do meio do semestre), agora sà com 35 participantes, os alunos repetiram os mesmos procedimentos do 1 momento. Dos 18 alunos que abandonaram o estudo, 72% apresentavam ansiedade enquanto no grupo que permaneceu, este Ãndice era de 34%. Esta diferenÃa foi estatisticamente significativa. As provas do meio do semestre nÃo alteraram os parÃmetros psicolÃgicos e biolÃgicos. ApÃs o segundo momento do ensaio, foi feita uma divisÃo randomizada da populaÃÃo, com a formaÃÃo de dois grupos: o grupo experimental e o grupo controle. Os alunos do grupo experimental foram submetidos a uma intervenÃÃo (âOficina de Controle e Manejo do Estresseâ), antecedendo as provas finais. Esta oficina constou de seis encontros com cerca de duas horas de duraÃÃo, onde foram debatidos temas relacionados ao estresse, agentes estressores na vida acadÃmica e realizadas algumas vivencias envolvendo tÃcnicas de relaxamento. No terceiro momento do ensaio, antes do perÃodo de provas de final de semestre, os dois grupos foram submetidos aos mesmos procedimentos dos dois momentos anteriores. Com os resultados desta avaliaÃÃo, processou-se uma comparaÃÃo dos escores de depressÃo e ansiedade e dos nÃveis dos hormÃnios e imunoglobulinas entre o antes e o depois da intervenÃÃo. No grupo experimental, constatou-se uma diferenÃa estatisticamente significativa nos nÃveis do cortisol (queda) entre os dois momentos. Em relaÃÃo aos escores de depressÃo, ansiedade e aos nÃveis de TSH, T4 livre e imunoglobulinas a comparaÃÃo entre os dois momentos nÃo mostrou diferenÃa estatisticamente significativa nos dois grupos. Foram constatados entÃo: uma alta incidÃncia de depressÃo e ansiedade na populaÃÃo estudada; um grau de ansiedade maior nos indivÃduos que abandonaram o estudo; a ausÃncia de impacto das provas nos parÃmetros psico-biolÃgicos pesquisados e que, a intervenÃÃo rebaixou o nÃvel do cortisol, nÃo provocando alteraÃÃes significativas nos outros parÃmetros.
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Efeito protetor da berberina no dano cerebral, deficit de memÃria, estresse oxidativo e inflamaÃÃo de camundongos submetidos à isquemia cerebral focal permanente

Julliana Catharina de Sousa Neves 3 July 2012 (has links)
FundaÃÃo de Amparo à Pesquisa do Estado do Cearà Stroke is the second leading cause death in industrialized countries and can be subdivided into 2 categories, ischemic and hemorrhagic. The mechanisms of ischemic brain damage involve oxidative stress, excitotoxicity, mitochondrial dysfunction, inflammation and apoptosis. Berberine (BE) is an alkaloid derived from Coptidis rhizom which has potent anti-inflammatory and anti-apoptotic effects. In present study, the neuroprotector effect of berberine after permanent middle cerebral artery occlusion (MCAO) was investigated. Male Swiss mice were divided into five groups (n=8): Sham operated (SO), MCAO, BE 50 and 100mg/kg/day plus MCAO. BE or vehicle (distilled water) were administrated intragastrically 30 min before MCAO (induced by electrocoagulation) and daily during 3 days. The parameters studied were sensorimotor function, working, object recognition, spatial and aversive memory, cerebral infarct area, myeloperoxidase (MPO) and reduced glutathione (GSH) levels and neurodegeneration through FluoroJade C staining. After MCAO a significant decrease of motor performance and sensory function was found after a neurological evaluation. However, berberine did not improve this neurological deficit. Ischemia caused a 70% increase of infarct area in MCAO group compared with SO, that was decreased by treatment with BE 50 and 100. We observed an increase of vertical exploratory activity (rearings) in the BE 100 group compared to the MCAO. BE 100 treatment also improved MCAO-induced late memory deficits in passive avoidance test (latency - SO: 235.0  33.3s; MCAO: 84.7  23.3s; MCAO + BE100: 300.0  0.0s, p<0.05) and MCAO-induced spatial memory deficits evaluated by water maze test (latency - SO: 10.8  2.4%; MCAO: 23.4  3.9%; MCAO + BE100: 12.8  2.0; p<0.05). BE 50 and 100 treatment significantly prevented the MCAO-induced working memory deficits in y-maze test (spontaneous alternations - SO: 73.8  1.9%; MCAO: 57.2  2.7%; MCAO + BE50: 69.3  3.5; MCAO + BE100: 71.9  3.97%; p<0.05) and object recognition memory deficits (recognition index - SO: 0.51  0.09%; MCAO: 0.068  0.12%; MCAO + BE50: 0.42  0.09%; MCAO + BE100: 0.58  0.16%; p<0.05, Kruskall-Wallis, Mann-Whitney). Neuronal degeneration on berberine-treated groups was significantly less than those submitted to MCAO. Mice submitted to MCAO showed an increase in GSH and MPO levels. BE 100 treatment prevented the increase in MPO activity on striatum (SO: 1.53  0.48; MCAO: 4.89  0.89; MCAO + BE100: 2.52  0.47; p<0.05, ANOVA, Newman-Keuls). Berberine showed a significant protective effect against cerebral ischemia, at least by an anti-inflammatory effect. O acidente vascular cerebral à a segunda principal causa de morte nos paÃses industrializados, sendo comumente dividido em duas categorias: isquÃmico e hemorrÃgico. O mecanismo da lesÃo isquÃmica envolve estresse oxidativo, excitotoxicidade, disfunÃÃo mitocondrial, inflamaÃÃo e apoptose. A Berberina (BE) à um alcalÃide derivado do Coptidis rhizom que possui um potente efeito anti-inflamatÃrio e anti-apoptÃtico. No presente estudo, foi investigado o efeito neuroprotetor da berberina sobre a isquemia cerebral focal (ICF) por oclusÃo permanente da artÃria cerebral mÃdia (induzida por eletrocoagulaÃÃo). Foram utilizados camundongos Swiss machos divididos em cinco grupos (n = 8), dentre eles: Falso operado (FO), ICF e ICF tratados com BE 50 ou 100 mg/kg/dia. BE ou veÃculo (Ãgua destilada) foram administrados por via intragÃstrica 30 min antes da ICF e diariamente durante 3 dias. Os parÃmetros estudados foram funÃÃo sensÃrio-motora, Ãrea de infarto isquÃmico, memÃria de trabalho, reconhecimento de objetos, memÃria espacial e aversiva, mieloperoxidase (MPO) e glutationa reduzida (GSH), assim como neurodegeneraÃÃo, atravÃs da coloraÃÃo com FluoroJade C. Os animais submetidos à ICF apresentaram uma diminuiÃÃo significativa do desempenho motor e funÃÃo sensorial, no entanto, o tratamento com berberina nÃo diminuiu o dÃficit neurolÃgico induzido pela isquemia. Verificou-se um aumento significativo da Ãrea de infarto nos animais isquemiados, com um aumento de cerca de 70% em relaÃÃo aos animais falso-operados, sendo esse aumento reduzido pelo tratamento com BE (50 e 100 mg/kg/dia). Observou-se uma diminuiÃÃo da atividade exploratÃria vertical (rearings) no grupo submetido à ICF em relaÃÃo ao grupo FO e uma prevenÃÃo desta diminuiÃÃo pelo tratamento com BE100. O tratamento com BE100 melhorou tambÃm os dÃficits na memÃria tardia causados pela isquemia, avaliados pelo teste da esquiva passiva (latÃncia - FO: 235,0  33.3s; ICF: 84,7  23.3s; ICF + BE100: 300,0  0.0s, p <0,05) e os dÃficits de memÃria espacial, avaliados pelo teste labirinto aquÃtico (latÃncia - FO: 10,8  2,4%; ICF: 23,4  3,9%; ICF + BE100: 12,8  2,0, p <0,05). O tratamento com BE 50 e 100 reduziu de forma significativa os dÃficits na memÃria de trabalho, avaliados pelo Y-maze (alternaÃÃes espontÃneas - FO: 73,8  1,9%; ICF: 57,2  2,7%; ICF + BE50: 69,3  3,5; ICF + BE100: 71,9  3,97%, p <0,05), assim como os dÃficits na memÃria de reconhecimento de objetos (Ãndice de reconhecimento - FO: 0,51  0,09%; ICF: 0,068  0,12%; ICF + BE50: 0,42  0,09%; ICF+ BE100: 0,58  0,16%, p <0,05, Kruskall-Wallis, Mann-Whitney). A degeneraÃÃo neuronal nos grupos tratados com berberina foi significativamente menor que nos animais submetidos à ICF. Os animais submetidos à ICF mostraram um aumento nos nÃveis de GSH e MPO, sendo o tratamento com BE100 capaz de impedir o aumento da atividade da MPO no estriado (FO: 1,53  0,48; ICF: 4,89  0,89; ICF + BE100: 2,52  0,47; p <0,05, ANOVA, Newman-Keuls). A Berberina mostrou um significante efeito neuroprotetor, estando esse efeito relacionado, pelo menos em parte, à atividade anti-inflamatÃria desse composto.
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Protective effect of the amifostine via inhibition of tnf-α, il-1β and inos on hyposalivation oral mucositis and 5-fluorouracil-induced in hamsters Efeito protetor da amifostina sobre a mucosite oral, via inibiÃÃo de tnf-α, il-1β e nosi, e sobre a hipossalivaÃÃo induzidas por 5-fluorouracil em hamsters

Sabrina Carneiro Melo Barbosa 25 April 2011 (has links)
nÃo hà Oral mucositis (OM) is a common complication and limitation of cancer chemotherapy. Amifostine (AMF) is a broad spectrum antioxidant, which is currently being studied in the cytoprotection of the adverse effects of radiotherapy and chemotherapy for cancer. This study evaluated the effect of AMF on inflammation and xerostomia observed in experimental OM as well as evaluate its modulating effect on cytokine and nitric oxide synthase (iNOS). Golden siriam hamsters were injected i.p. 60 and 40 mg/ kg of 5-FU on days 1 and 2, respectively, and the fourth day, had their cheek pouches subjected to mechanical trauma (MT) with blunt-tipped needle. This group also received saline solution (ss) s.c. for 10 days. A control group received only i.p. ss the 1st and 2nd days. A third group received i.p. ss for 2 days, and was submitted to the MT, on day 4. Additionally, three groups of animals were treated with Amifostine (12.5, 25 or 50 mg/ kg, daily, 30 minutes before the 5-FU) over 10 days. Animals were weighed daily. We evaluated the rate of salivation in all animals on the 4th and 10th days under sedation. On the 10th day, the sacrifice was to observe the macroscopic mucosa and removal of samples for histopathology and immunohistochemistry, measurement of myeloperoxidase activity (MPO) and TNF- and IL-1tissue concentration. Treatment with 5-FU was able to induce a significant (p <0.05) increase in TNF-α (1471  452.7) and IL-1(6870  2417) compared to group treated with saline (TNF-α: 0.0  0.0; IL-1: 787.5  356.1). Treatment with AMF (50 mg/ kg) significantly reduced (p <0.05) levels of TNF-α (428.6  246.3) and IL-1β (395.9  86.06) when compared to group treated with 5-FU, reaching an inhibition of 70, 8% and of 100%, respectively. AMF also significantly reduced the immunoreactivity of TNF-α, IL-1β and iNOS. Treatment with 5-FU induced a significant increase (p<0,05) in MPO activity (5.96  1.81) compared to the control group (0.96  0.47). Treatment with AMF significantly (p<0,05) attenuated MPO (1.79  0.32), reaching an inhibition of 64,2%. On the macroscopic and microscopic analysis, doses of AMF can reduce the severity of OM were 25 and 50 mg/kg/day and 12.5 and 50mg/kg/dia respectively. AMF, at all doses used, reversed the reduction in salivation induced by administration of 5-FU, significantly (p<0,05), without however altering the weight loss and leukocyte count. Finally, AMF significantly attenuates the inflammatory events observed in the OM and xerostomia experimentally induced by 5-FU in hamsters. This inhibitory effect seems to occur via modulation of TNF-α, IL-1β and iNOS. Mucosite oral (MO) à uma complicaÃÃo comum e limitante da quimioterapia do cÃncer. Amifostina (AMF) à um agente antioxidante de largo espectro, que vem sendo atualmente estudado na proteÃÃo dos efeitos adversos da radioterapia e quimioterapia do cÃncer. Este trabalho objetivou avaliar o efeito da AMF sobre a inflamaÃÃo e a xerostomia observadas na MO experimental, bem como avaliar seu efeito modulador sobre citocinas e Ãxido nÃtrico sintase induzida (NOSi). Hamsters Goldem siriam receberam injeÃÃes i.p. de 60 e 40 mg/kg de 5-FU, nos dias 1 e 2, respectivamente, e, no 4o dia, tiveram suas mucosas jugais submetidas a trauma mecÃnico (TM) com agulha de ponta romba. Este grupo recebeu ainda soluÃÃo salina (ss) s.c., durante 10 dias.Um grupo controle recebeu apenas ss i.p. no 1 e 2 dias.Um terceiro grupo, recebeu ss i.p. por 2 dias, tendo sido submetido ao TM, no 4 dia. Adicionalmente, 3 grupos de animais foram tratados com amifostina (12,5, 25 ou 50 mg/kg, diariamente, 30 minutos antes do 5-FU) ao longo dos 10 dias. Os animais foram pesados diariamente. Avaliou-se a taxa de salivaÃÃo de todos os animais no 4 e 10 dias, sob sedaÃÃo. No 10 dia, ocorreu o sacrifÃcio para anÃlise macroscÃpica das mucosas e retirada de amostras para anÃlise histopatolÃgica e imuno-histoquÃmica, dosagem da atividade demieloperoxidase (MPO) e concentraÃÃo tecidual de TNF- e IL-1. O tratamento com 5-FU foi capaz de induzir um significativo (p<0,05) aumento de TNF-α (1471Â452,7) e de IL-1 (6870Â2417) quando comparado ao grupo tratado apenas com salina (TNF-α:0,0  0,0;IL-1:787,5Â356,1). O tratamento com AMF (50 mg/kg) reduziu significativamente (p<0,05) os nÃveis de TNF-α(428,6Â246,3) e de IL-1 (395,9Â86,06), quando comparado ao grupo tratado apenas com 5-FU, atingindo uma inibiÃÃo de 70,8% e de 100% dos nÃveis de citocinas, respectivamente. AMF tambÃm reduziu significativamente a imunoexpressÃode TNF-α, IL-1β e NOSi. O tratamento com 5-FU induziu um significativo incremento na atividade de MPO (5,96  1,81) quando comparado ao grupo controle (0,96  0,47). O tratamento com AMF atenuou significativamente (p<0,05) a atividade de MPO (1,79  0,32), alcanÃando uma inibiÃÃo de 64,2% dos seus nÃveis de atividade. Na anÃlise das mucosas, as doses de AMF capazes de reduzir a gravidade da MO foram, de 25 e 50 mg/kg/dia, macroscopicamente e de 12,5 e 50 mg/kg/dia, microscopicamente. AMF, em todas as doses utilizadas, reverteu a reduÃÃo da taxa de salivaÃÃo induzida pela administraÃÃo do 5-FU (6,86  1,59; 5,60  1,72; 4,50  1,20), de forma significativa (p<0,05), quando comparado ao grupo tratado com 5-FU (0,50  0,38). No entanto, os grupos tratados com AMF nÃo foram capazes de alterar a perda ponderal nem a contagem de leucÃcitos circulantes. Concluindo, AMF atenua significativamente os eventos inflamatÃrios e a xerostomia observadas na MO experimental induzida por 5-FU em hamsters. Tal efeito inibitÃrio parece ocorrer via modulaÃÃo das citocinas TNF-α, IL-1β e da NOSi.
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Determination of Behavioral Changes and neuroinflammatory mechanisms in neurodevelopmental model of schizophrenia Induced Immune Challenge in Mice Neonates DeterminaÃÃo de alteraÃÃes comportamentais e mecanismos neuroinflamatÃrios no modelo neurodesenvolvimental de esquizofrenia induzida por desafio imune em ratos neonatos

Bruna Mara Machado Ribeiro 25 January 2013 (has links)
Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico Schizophrenia is a major mental disorder. This disorder can impair thought processes, volition, perception, affect and social interaction. The causes of schizophrenia are still unknown, ranging from genetic influences, environmental factors, and dysfunction of brain areas, pathophysiological alterations and neurodevelopmental impairments. This work aims to determine the behavioral and neuroinflammatory changes in a neurodevelopment model of schizophrenia induced by neonatal immune challenge induced by Poly I:C in rats. For this, Wistar rats of both sex in the periods of 5-7 days (neonates), 35 days (adolescents), 60 days (young adults) and 74 days (adulthood) were used. To determine the preventive and theraputical effects of Clozapine, this antipsychotic was administered to adolescent and adult rats, respectively. The behavioral data was presented as mean  standard error of the mean (SEM) and analyzed by two-way ANOVA followed by Bonferroni test as post-hoc test. The Y-maze test, in turn, was analyzed by one-way ANOVA followed by Student Newman Keuls. Values were considered significant when p <0.05. The results showed that the administration of Poly I: C at a dose of 2.0 mg/kg to neonates from 5-7 post natal days was able to induce schizophrenia as observed in young adults and adulthood by decreases in the pencentage of prepulse inhibition (PPI) of the startle reflex. These animals also presented working memory deficits noticed by increases in the number of error displayed in the Y maze test. Adolescent poly I:C treated animals did not present significant behavioral alterations as compared to adult poly I:C animals. Evaluation of inducible nitric oxide synthase (iNOS) by immunohistochemical technique in rat brain tissues (PFC, hippocampus and striatum), showed an intense diffuse staining of iNOS in the tissues of the PFC and the striatum and a strong to moderate staining in the hippocampus of poly I:C adult animals when compared to the adult control group. However, a light staining was observed in adolescent animals when compared to other groups. There were differences in the intensity of staining between adolescent and adult Poly I: C animals, where the adult group showed higher intensity staining. Treatment with clozapine, in turn, decreased the staining of iNOS in some areas such as the hippocampus and PFC, being less evident in other as the striatum. These different results regarding the intensity of immunohistochemical stainning can be explained by the difference of dopaminergic receptors of the brain tissues studied. It is believed that these systems are modulated by nitric oxide. The evaluation by immunofluorescence for Iba-1 (a microglia marker) in the brain areas investigated, particularly in the hippocampus showed a decrease in the presence of ramifications and processes in the microglial cells from adult rats exposed to Poly I: C. In addition, the microglial cell bodies of the poly I:C adult rats were enlarged when compared to control adult animals, therefore indicating that adult poly I:C presented a higher microglial activation. In adolescent animals this activation was shown to be mild to moderate. Taken together, the current results showed, for the first time, an activation of microglial cells in adult animals submmited to the neonatal immune challenge accompanied by increases in iNOS staining. In addition, the atypical antipsychotic clozapine was able to revert poly I:C induced alterations indicating iNOS as a possible novel target for clozapine action. A esquizofrenia à um grave transtorno mental. Este transtorno à capaz de comprometer o pensamento, vontade prÃpria, percepÃÃo, afeito, e a interaÃÃo social. As causas da esquizofrenia sÃo ainda desconhecidas, variando desde influÃncias genÃticas, fatores ambientais, disfunÃÃes de Ãreas cerebrais, alteraÃÃes fisiopatolÃgicas e comprometimentos neurodesenvolvimentais. Este trabalho tem como principal objetivo determinar as alteraÃÃes comportamentais e neuroinflamatÃrias no modelo neurodesenvolvimental de esquizofrenia induzida por desafio imune neonatal provocado por Poly I:C em ratos. Foram utilizados desde o nascimento ratos Wistar neonatos de ambos os sexos, nos seguintes perÃodos 5-7 dias (neonatos), 35 dias (adolescentes), 60 dias (adultos jovens) e 74 dias (adultos). Para a determinaÃÃo dos efeitos preventivos ou terapÃuticos da clozapina os animais foram tratados com o antipsicÃtico atÃpico na adolescÃncia ou idade adulta, respectivamente. Os resultados foram expressos como mÃdia  erro padrÃo da mÃdia (EPM). Os dados comportamentais foram analisados por two-way ANOVA seguido pelo teste de Bonferroni como teste post-hoc. Os resultados do teste de Y-maze foram analisados por Two-way ANOVA no caso da avaliaÃÃo de animais adolescentes e adultos seguido do teste de Bonferroni ou por One-way ANOVA seguido do teste de Student Newman Keuls no caso das avaliaÃÃes dos animais na mesma idade. Valores significativos foram considerados quando p< 0,05. Os resultados mostraram que a administraÃÃo intraperitoneal de Poly I:C 2,0 mg/kg em ratos Wistar neonatos (5 - 7 dia pÃs-natal), foi capaz de induzir um comportamento tipo-esquizofrenia na fase adulto jovem e adulto dos animais evidenciada por diminuiÃÃes significativas do percentual de inibiÃÃo prÃ-pulso (PPI) do reflexo do sobressalto. Estes animais tambÃm apresentaram aumento significativo no nÃmero de erros no teste de Y maze indicativo de comprometimento de memÃria de trabalho. As alteraÃÃes comportamentais registradas nas idades adulto jovem e adulto nÃo foram evidenciadas na adolescÃncia dos animais. A avaliaÃÃo por imunohistoquimica da enzima Ãxido nÃtrico sintase induzida (NOSi) nos tecidos cerebrais (CPF, CE e hipocampo), mostrou uma intensa marcaÃÃo difusa nos tecidos do CPF e do CE e uma marcaÃÃo de forte a moderada nas arÃas do hipocampo de animais adultos submetidos ao desafio imune em comparaÃÃo ao grupo adulto controle. PorÃm, uma leve marcaÃÃo foi observada nos animais adolescentes, quando comparado aos demais grupos. TambÃm foram observadas diferenÃas na intensidade de marcaÃÃo entre os grupos adulto e adolescente tratados com Poly I:C, onde o grupo adulto apresentou maior intensidade de marcaÃÃo. O tratamento com clozapina, por sua vez, foi capaz de reverter as alteraÃÃes comportamentais e diminuir significativamente a marcaÃÃo de NOSi em algumas Ãreas como o CPF e hipocampo, sendo menos evidente no corpo estriado. Os variados resultados de intensidade para as marcaÃÃes imunohistoquÃmicas da NOSi podem ser justificados possivelmente pela diferenÃa de receptores dopaminÃrgicos dos tecidos cerÃbrais estudados, onde se acredita que estes sistemas sofram influÃncia moduladora direta do Ãxido nÃtrico. A avaliaÃÃo por imunofluorescÃncia para Iba-1 (marcador de micrÃglia) nas Ãreas cerebrais estudadas, principalmente no hipocampo demonstrou que as ramicaÃÃes e os processos derivados das cÃlulas microgliais dos ratos adultos expostos a Poly I:C apresentaram uma forte diminuiÃÃo. Jà o corpo celular microglial destes animais encontrava-se aumentado quando comparados aos animais adultos pertencentes ao grupo controle indicando, assim, uma elevada ativaÃÃo microglial nos animais adultos desafiados com Poly I:C. Nos animais adolescentes tratados com Poly I:C esta ativaÃÃo apresentou-se de forma leve a moderada. Em conclusÃo, os resultados do presente trabalho mostram de forma inÃdita a ativaÃÃo de cÃlulas microgliais em animais adultos submetidos ao desafio imune neonatal com poly I:C acompanhado por aumento na marcaÃÃo de NOSi. A habilidade da clozapina em reverter as alteraÃÃs causadas pelo desafio imune em animais adultos indica a NOSi como novo possÃvel alvo para a aÃÃo terapÃutica da clozapina.
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AÃÃo broncodilatadora e anti-inflamatÃria do 1,8-cineol em modelo experimental de asma em cobaias Bronchodilator and anti-inflammatory action of 1,8-cineole in experimental model of asthma in guinea pigs

Vasco Pinheiro DiÃgenes Bastos 11 December 2009 (has links)
nÃo hà Dentre as doenÃas obstrutivas das vias aÃreas, a asma envolve processos broncoconstritores e inflamatÃrios, ambos fisiologicamente reversÃveis. O uso terapÃutico do 1,8-cineol (eucaliptol) nessa disfunÃÃo vem sendo estudado nos Ãltimos anos. Nesse estudo, objetivou-se avaliar o efeito do eucaliptol na contratilidade da musculatura lisa das vias aÃreas de cobaias sensibilizadas e desafiadas com antÃgeno, bem como estudar seus efeitos nos parÃmetros fisiopatolÃgicos das vias aÃreas na fase inflamatÃria pÃs-desafio. Foram utilizados anÃis de traquÃia montados em cÃmara para ÃrgÃo isolado para estudar a contratilidade. Os parÃmetros inflamatÃrios foram estudados por meio de anÃlise histolÃgica, contagem das cÃlulas inflamatÃrias, nÃveis de citocinas e de MPO no lavado broncoalveolar. Adicionalmente, foram verificadas as pressÃes inspiratÃria e expiratÃria e a freqÃÃncia respiratÃria desses animais, bem como o transporte mucociliar (TMC). O 1,8-cineol (6 x 10-6 a 2 x 10-2 M) induziu relaxamento concentraÃÃo-dependente no tÃnus basal de preparaÃÃes de animais naive com epitÃlio Ãntegro, cujo valor de pD2 correspondeu a 2.23 [2.10 â 2.37]. Em preparaÃÃes com epitÃlio removido ou ainda em tecidos com o epitÃlio Ãntegro, mas na presenÃa de L-NAME, TEA, TTX ou propranolol, nÃo foram observadas alteraÃÃes significativas da potÃncia ou do efeito mÃximo (Emax) induzido por 1,8-cineol. O 1,8-cineol (6,5 x 10-6 a 6,5 x 10-3 M) foi capaz de reverter significativamente a resposta contrÃtil histaminÃrgica. Quando adicionado em meio sem Ca2+ e na presenÃa de ACh, o 1,8-cineol reduziu a curva concentraÃÃo-efeito promovida pela adiÃÃo de Ba2+, mas foi ineficaz quando na curva foi induzida pela adiÃÃo de Ca2+, efeito semelhante ao do verapamil. 1,8-cineol reduziu a contraÃÃo induzida pela adiÃÃo de OVA (reaÃÃo de Schultz-Dale) em tecidos de animais sensibilizados e desafiados ao antÃgeno. O 1,8-cineol diminuiu a hiperreatividade traqueal ao KCl e ao CCh observada apÃs desafio ao antÃgeno inibindo preferencialmente a curva concentraÃÃo-efeito induzida por KCl. O prÃ-tratamento com 1,8-cineol no grupo de animais desafiados ao antÃgeno reverteu significativamente as alteraÃÃes detrimentais na histologia do tecido traqueal e no TMC promovidas pelo desafio antigÃnico. Foi observada reduÃÃo significativa na contagem total de cÃlulas inflamatÃrias, eosinÃfilos e neutrÃfilos, bem como nos nÃveis de IL-1, TNF-α e MPO no grupo de animais desafiados e tratados com 1,8-cineol. TambÃm foi observado aumento na expressÃo da citocina anti-inflamatÃria, IL-10. A degranulaÃÃo de mastÃcitos foi inibida em animais naive prÃ-tratados com 1,8-cineol, efeito similar ao observado com cromoglicato dissÃdico. O 1,8-cineol reverteu as alteraÃÃes produzidas pelo desafio antigÃnico nas pressÃes expiratÃrias e inspiratÃrias, bem como na freqÃÃncia respiratÃria. Esses resultados demonstram que o 1,8-cineol apresenta efeito anti-inflamatÃrio quando utilizado previamente e tem uma aÃÃo relaxante na musculatura lisa de traquÃias de cobaias, agindo preferencialmente em eventos eletromecÃnicos no mÃsculo liso das vias aÃreas. Considered as an obstructive disease of airways, asthma involves reversible processes in respiratory tree such as bronchoconstriction and airway inflammation. Therapeutic use of 1,8-cineole (eucalyptol) against this disorder have gained importance recently. This study aimed to evaluate the effects of eucalyptol on the contractile behavior of airway smooth muscle obtained from ovalbumin-sensitized and challenged guinea-pigs. We also aimed to study the effects of 1,8-cineole on pathophysiological parameters changed by airway inflammation induced by antigen challenge. We used tracheal rings which were mounted in isolated organ chambers to study its contractility. Inflammatory parameters were studied by means of histological analysis of tracheal rings, inflammatory cells counting, cytokine levels and myeloperoxidase (MPO) activity in bronchoalveolar lavage. Additionally, the inspiratory and expiratory pressures and respiratory rate of these animals were evaluated, as well as the mucociliary transport (MCT). The 1,8-cineol (6 x 10-6 to 2 x 10-2 M) decreased the basal tone of epithelium-intact tracheal rings from naÃve guinea-pigs with pD2 value correspondent to 2.23 [2.10 to 2.37]. In either epithelium-removed preparations or in epithelium-intact tracheal rings pretreated with L-NAME, TEA, TTX or propranolol, no significant changes in pharmacological potency or maximal relaxant effect (Emax) induced by 1,8-cineole were observed. 1,8-cineol (6.5 x 10-6 to 6.5 x 10-3 M) significantly reversed the histamine-induced contractile response. In Ca2+-free medium maintained in presence of ACh, 1,8-cineole reduced the concentration-effect curve promoted by the addition of Ba2+, but it was ineffective when the curve was induced by adding Ca2+, an effect similar to that of verapamil. 1,8-cineole reduced the contraction induced by the antigen OVA (Schultz-Dale reaction) in tissues obtained from OVA-sensitized and OVA-challenged animals. The 1,8-cineole decreased tracheal hyperreactivity to KCl and CCh observed after antigen challenge by inhibiting selectively the concentration-effect curve induced by KCl. Pretreatment of antigen challenged animals with 1,8-cineole significantly reversed the detrimental changes in histology of the tracheal tissue, as well as changes of the MCT, which were promoted by the antigen challenge. We observed a significant reduction in the total count of inflammatory cells, especially eosinophils and neutrophils, and in the levels of IL-1, TNF-α and MPO in the bronchoalveolar lavage of challenged-animals treated with 1,8-cineole. We also observed increased expression of the anti-inflammatory cytokine, IL-10. Mast cell degranulation was inhibited in naive animals pretreated with 1,8-cineole, an effect similar to that observed with cromolyn. 1,8-cineol reversed the changes produced by antigen challenge in inspiratory and expiratory pressures and respiratory frequency. These results demonstrate that the 1,8-cineole has anti-inflammatory effect when used previously and has a relaxing action on smooth muscle of guinea pig trachea, acting preferentially in electromechanical events in smooth muscle of the airways.
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Response to EGFR inhibitors in fibroblast cell lines and its association with germline polymorphisms Estudo de polimorfismos (GERMLINE) no gene egfr (receptor do fator de crescimento epidermal) e possÃveis associaÃÃes com a resposta citotÃxica em fibroblastos tratados com inibidores de tirosina quinase

Raquel Carvalho Montenegro 11 May 2006 (has links)
CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior Only a small number of cancer patients benefit from therapy with EGFR inhibitors. It is therefore important to understand the mechanism of action of these drugs and to find predictive markers for drug response to guide the selection of patients who can benefits from these drugs. Although somatic mutations and gene amplification have been correlated with the efficacy of EGFR-targeting therapy, cancer cells and/or patients with normal EGFR expression are also sensitive to these drugs. We then aim to further understand the mechanism underlying the predisposition to sensitivity to EGFR inhibitors in germline cells. We chose 70 human normal fibroblasts cell lines as an in vitro model. Cytotoxicity studies were performed on these cells using two EGFR inhibitors, tarceva (T), gefitinib (G) and AG1478 (AG). Cells were incubated with serial concentrations of the drugs (10, 20, 40 and 60 ÂM for T and G and 5, 10, 15 and 20 ÂM for AG) dissolved in DMSO. Growth inhibition was measured by Alamar Blue. Four polymorphisms, -216G/T, R497K, 787C/T and intron 1 (CA)n, were genotyped in these cells. EGFR expression was measured with real-time PCR. There was considerable variability in drug response in a dose-dependent manner among these cells. No working concentration were found to be toxic for T. The other two drugs behaved quite differently. The fibroblasts had a much more variable response to G (mean of coefficient of variance of survival rates under all 4 concentrations, 61%) when compared to the response to AG (26%). Drug response was not correlated with EGFR expression. A significant correlation was observed between the R497K polymorphism and the survival rate of cells treated with AG at 5 μM (p<0.01) and 10 ÂM (p<0.05) with higher growth inhibition in K allele-carriers. No correlation was observed between any of the four EGFR polymorphisms and G cytotoxicity. These observations suggest that the cytotoxic effects of G and AG are due to different mechanisms, and that other genes such as transporters may also contribute to drug response. The R497K polymorphism may be useful as a predictive marker for response to AG and/or similar agents. Also, pathway studies should be done to clarifyed the relationship between response and cutaneous rash in patients treated with tirosine kinase inhibitors Apenas um pequeno nÃmero de pacientes beneficiam-se da terapia com inibidores de EGFR. Em razÃo disso, torna-se importante o entendimento dos mecanismos envolvidos na resposta a estas drogas a fim de encontrar marcadores preditores de eficÃcia terapÃutica, auxiliando, entÃo, na seleÃÃo de pacientes que podem se beneficiar com essas drogas. Apesar de mutaÃÃes somÃticas e amplificaÃÃes gÃnicas terem sido correlacionadas à eficÃcia terapÃutica dos inibidores de EGFR, foi demonstrado que cÃlulas neoplÃsicas e/ou pacientes que possuem expressÃo de EGFR normal tambÃm sÃo sensÃveis à estas drogas. Assim, o objetivo deste trabalho foi entender os mecanismos envolvidos na predisposiÃÃo à sensibilidade aos inibidores de tirosina quinases em cÃlulas normais por meio de anÃlise de polimorfismos (germline) no gene EGFR. Para isso, foi escolhido um modelo in vitro, utilizando-se 70 amostras de fibroblastos normais. Os estudos citotÃxicos foram realizados com dois inibidores de EGFR Gefitinib (Ge) e AG1478 (AG). As cÃlulas foram incubadas por 72 horas com diferentes concentraÃÃes (10, 20, 40 e 60 ÂM para Ge e 5, 10, 15 e 20 ÂM para AG) sendo dissolvidas em DMSO. Para a anÃlise genotÃpica, foram avaliados quatro polimorfismos: -216G/T, R497K, 787C/T e intron 1 (CA)n. A expressÃo de EGFR foi analisada por PCR em tempo real. Jà para as outras duas drogas, observou-se que estas se comportaram de forma diferente. Os fibroblastos tiveram uma maior variabilidade na resposta para Ge (coeficiente de variabilidade entre as quatro doses de 61%) quando comparado a resposta para AG (26%). A inibiÃÃo do crescimento nÃo foi correlacionada com o nÃvel de expressÃo de EGFR. Observou-se, ainda, correlaÃÃo significante entre o polimorfismo R497K e a sobrevida das cÃlulas tratadas com AG na dose de 5 ÂM (p<0.01) e 10 ÂM (p<0.05) com uma maior inibiÃÃo do crescimento celular nos alelos K. Nenhuma correlaÃÃo foi observada entre os polimorfismos e a citotoxicidade de Ge. Essas observaÃÃes sugerem que os efeitos citotÃxicos de G e AG possuem mecanismos diferentes, e que outros genes tais como trasportadores podem contribuir para a resposta a essas drogas. O polimorfismo R497K pode ser Ãtil como marcador de prediÃÃo de resposta a AG e/ou agentes semelhantes. Mais estudos envolvendo vias de sinalizaÃÃo devem ser realizados para esclarecer a relaÃÃo entre resposta e rash cutÃneo em pacientes tratados com inibidores de tirosina quinase
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Efeitos da hipovolemia aguda leve no esvaziamento gÃstrico e na distribuiÃÃo intra-gÃstrica de lÃquidos em humanos sadios Effects of acute mild hypovolemia in gastric emptying and intragastric distribution of liquid meal in healthy humans

Caio Cesar Furtado Freire 20 May 2008 (has links)
CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior IntroduÃÃo: Estudos preliminares mostraram que a hipovolemia aguda leve reduz o tÃnus e aumenta a complacÃncia gÃstrica em humanos sadios. (Macedo et. al, Neurogastroenterol Mot, 2005). Objetivos: Assim, propomos investigar se, apesar de causar uma hipovolemia leve, a doaÃÃo sanguÃnea seria capaz de retardar o EG e modificar a distribuiÃÃo intra-gÃstrica de uma refeiÃÃo teste lÃquida em voluntÃrios sadios. MÃtodos: Estudamos 14 voluntÃrios homens sadios (medianas de idade = 23 anos e de Ãndice massa corporal = 24,1 kg/m2). ApÃs 8 a 10 horas de jejum, mediante sorteio os indivÃduos foram submetidos a estudos pareados em diferentes momentos (intervalo de 7 a 21 dias). ApÃs inicio da aferiÃÃo da pressÃo arterial e freqÃÃncia cardÃaca, os indivÃduos foram submetidos à punÃÃo venosa, seguida (condiÃÃo experimental) de sangria padrÃo (aproximadamente 450-ml de sangue) ou nÃo (condiÃÃo controle). A seguir, houve a ingestÃo da refeiÃÃo teste (500-ml de soluÃÃo de glicose a 5% marcado com 37MBq de TecnÃcio-fitato - 99mTc). Imagens seriadas da Ãrea gÃstrica em projeÃÃes anterior e posterior foram obtidas por uma gama-cÃmara durante 60 minutos. ApÃs a definiÃÃo das regiÃes de interesse do estÃmago proximal, distal e total, as curvas de atividade por tempo foram derivadas de mÃdias geomÃtricas de contagens das regiÃes anteriores e posteriores. A anÃlise estatÃstica foi realizada pelo teste âtâ pareado Resultados: Os resultados de parÃmetros hemodinÃmicos nÃo mostraram diferenÃa estatÃstica entre a condiÃÃo controle e sangrado. Em comparaÃÃo com os respectivos valores de controle, a hipovolemia aumentou significativamente a retenÃÃo refeiÃÃo teste no estÃmago desde 20 minutos (69.8  2.9 vs 62.3  2.3%) atà 60 minutos (35.1  2.1% vs 28.2  2.9%) depois da refeiÃÃo (P<0,05). Na condiÃÃo sangrado, o valor de t1/2 (39,1  3,5 minutos) foi significativamente maior (P < 0,05) em relaÃÃo à condiÃÃo controle (30,8  2,6 minutos) (P<0,05). Em comparaÃÃo com os respectivos valores de controle, a hipovolemia aumentou a retenÃÃo da refeiÃÃo teste no estÃmago proximal desde 25 minutos (38,6  2,4% vs 31,2  2,2%; P<0,05) atà 60 minutos (18,6  1,2% vs 12,3  1,9%); apÃs a ingestÃo da refeiÃÃo (P<0,05). NÃo houve diferenÃa significativa de contagem no segmento distal entre as condiÃÃes. ConclusÃo: Apesar de hipovolemia leve, doaÃÃo de sangue retarda o esvaziamento gÃstrico total e aumenta retenÃÃo gÃstrica proximal de refeiÃÃo lÃquida em voluntÃrios saudÃveis. Introduction: Preliminary researches have shown that acute mild hypovolemia reduces tonus and increases gastric compliance in healthy humans. (Macedo et. al, Neurogastroenterol Mot, 2005). Aims: Then we purposed to investigate if, despite a mild hypovolemia, blood donation was able to delay gastric emptying and modify intragastric distribution of a liquid test meal in healthy volunteers. Methods: We studied 14 healthy men volunteers (median age 23 years and body mass index 24.1 kg/m2). After an overnight fast (8-10h), volunteers underwent randomized and paired studies on separate moments (7 to 21 days). After beginning of mean blood pressure and heart rate monitoration, they were submitted to venous punction followed (experimental condition) to a standard blood letting (up to 450-mL) or not (control condition). Next, they ingested 500-mL of the test meal (5% glucose solution labelled with 37MBq of Tecnecium - 99mTc). Serial images of the gastric area in anterior and posterior projections were taken by a gamma camera throughout 60 minutes. After definition of regions of interest for proximal, distal, and total stomach, the activity time curves were derived from geometric means of anterior and posterior counts. Statistical analysis was performed by paired âtâ test. Results: There is no significant difference of hemodynamic parameters between experimental and control conditions. In comparison with the respective control values, hypovolemia increased significantly the total stomach retention since 20 min (69.8  2.9 vs 62.3  2.3%) until 60 min (35.1  2.1% vs 28.2  2.9%) after intake meal (P<0,05). The t1/2 values obtained after bleeding (39.1Â3.5min) were greater than those in control (30.8Â2.6min) (P<0,05). In comparison with the respective control values, hypovolemia increased significantly the proximal stomach retention since 25 min (38.6Â2.4 vs 31.2Â2.2 %), until 60 min (18.6Â1.2 vs 12.3Â1.9%) after intake meal (P<0.05). There is no significant difference in distal stomach retention between both conditions. Conclusions: Besides mild hypovolemia, blood donation delays total gastric emptying and increases proximal gastric retention of a liquid meal in healthy volunteers.

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