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Estudo do cloridrato de benzidamina: efeitos comportamentais e neuroquÃmicos em camundongos e possÃveis efeitos citotÃxicos em cultura de cÃlulas de astrÃcitos / Study of benzidamine chloridrate: behavioral and neurochemical effects in mice and possible cytotoxic effects in culture of astrocyte cells

Mariana Lima Feitosa 29 August 2016 (has links)
CoordenaÃÃo de AperfeÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / O cloridrato de benzidamina (BEN) trata-se um anti-inflamatÃrio nÃo esteroidal comercialmente vendido em muitos paÃses e que tem propriedades anestÃsicas locais e para o alÃvio da dor. Altas doses de BEN administradas de forma aguda podem causar efeitos psicoestimulantes. O objetivo do presente estudo foi Investigar os efeitos psicoestimulantes em camundongos e citotÃxicos em cultura de astrÃcitos do BEN.Para os testes comportamentais (campo aberto, inibiÃÃo prÃ-pulso, labirinto em Y, reconhecimento de objetos, interaÃÃo social e rota rod) e para a dosagem de monoaminas, foram utilizados um protocolo de tratamento agudo e um de dose repetida por sete dias com as doses de 50, 100 e 200 mg/kg do BEN por via oral. Para a dosagem de BDNF, utilizou-se apenas o protocolo de administraÃÃo de dose repetida. O estudo de citotoxicidade iniciou-se com o teste do MTT, onde foi realizado um screening de doses, sendo utilizadas as doses: 3,1; 6,2; 12,5; 25; 50 e 100 Âg/mL por um perÃodo de incubaÃÃo de 12 ou 24 horas. A anÃlise por citometria para a investigaÃÃo do tipo de morte celular envolvido com a citotoxicidade do BEN utilizou as doses de IC50, IC50x2 e IC50/2 do perÃodo de incubaÃÃo de 24h. Para as imunofluorescÃncias, usou-se a dose de IC50 do perÃodo de incubaÃÃo de 24h. Nossos resultados mostraram que BEN causou aumento da atividade locomotora, dÃficit no filtro sensÃrio-motor, diminuiÃÃo de cogniÃÃo e isolamento social em ambos os perÃodos de tratamento, sendo esses resultados semelhantes a outras drogas de abuso. A droga em estudo tambÃm causou alteraÃÃes nas monoaminas, com aumento da taxa de metabolizaÃÃo da dopamina e depleÃÃo dos nÃveis de serotonina no tratamento agudo e aumento da taxa de metabolizaÃÃo da dopamina e aumento dos nÃveis de serotonina no tratamento de dose repetida. BEN tambÃm causou diminuiÃÃo dos nÃveis de BDNF em corpo estriado. Os experimentos in vitro mostraram que BEN causou diminuiÃÃo da viabiliadade celular no teste do MTT, sendo essa citotoxicidade causada pela ativaÃÃo da via apoptÃtica verificada pela citometria de fluxo. AtravÃs de imunofluorescÃncia, pÃde-se confirmar que a via apoptÃtica envolvida com a citotoxicidade de BEN Ã a extrÃnseca, pois houve aumento da expressÃo da enzima caspase-8 e do Fator de TranscriÃÃo NFκB p65, enquanto que a enzima caspase-9, ativada pela via intrÃseca da apoptose, nÃo apresentou diferenÃa de expressÃo significativa em relaÃÃo ao grupo controle. Esse trabalho mostrou que BEN, assim como outras drogas de abuso, possui efeitos deletÃrios no Sistema Nervoso Central (SNC) vistos atravÃs dos testes comportamentais, sendo esses efeitos causados por alteraÃÃes de monoaminas e BDNF e ativaÃÃo da via extrÃnseca da apoptose em astrÃcitos. / Benzydamine hydrochloride (BEN) is a non-steroidal anti-inflammatory commercially sold in many countries that has local anesthetic and relief pain properties. Acute high doses of BEN can cause psychostimulants effects. The aim of this study was to investigate the psychostimulant effects in mice and the cytotoxic effect in astrocyte cultures.For the behavioral tests (open field, pre-pulse inhibition, Y-maze, object recognition, social interaction and rota rod) and for the monoamines assay, it was used an acute treatment protocol and a repeated dose for seven days protocol with BEM doses of 50, 100 and 200 mg/kg orally. For BDNF measure, we used only the repeated dose administration protocol. The cytotoxicity study began with the MTT test, which was performed a screening of doses (3.1; 6.2; 12.5; 25; 50 and 100 ug/ml) for a period of 12 or 24 hour of incubation. The cytometric analysis, used to investigate the type of cell death involved in the cytotoxicity of BEN, used the doses of IC50, IC50x2 and IC50/2 of the 24h incubation period. For immunofluorescence, it was used the IC50 dose of the 24h incubation period. Our results showed that BEN causes increased locomotor activity, deficit in sensorimotor filter, decreased cognition and social isolation in both periods of treatment, and these results are similar to other abuse drugs. The study drug also caused changes in monoamines, with increased dopamine metabolism rate and depletion of serotonin levels in the acute treatment and increased dopamine metabolism rate and increased serotonin levels in the repeated dose treatment. BEN also caused decreased BDNF levels in the striatum. In vitro experiments showed that BEN caused a decrease in cell viability in the MTT test, and this cytotoxicity in because of the activation of the apoptotic pathway verified by flow cytometry. By immunofluorescence, it was possible to confirm that the apoptotic pathway involved in BEN cytotoxicity is the extrinsic one, because there was an increase in the caspase-8 enzyme expression and in the NFκB p65 transcription factor, whereas the caspase-9 enzyme, activated by intrinsic apoptosis pathway, there was no significant difference when compared to control group. In summary, this study showed that BEN, as well as other abuse drugs, has deleterious effects on the Central Nervous System (CNS) seen through the behavioral tests, and these effects are caused by changes in monoamines and BDNF levels and activation of the extrinsic apoptotic pathway in astrocytes cells.
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Estudo do mecanismo de aÃÃo da atividade antinociceptiva da Riparina II de Aniba riparia em camundongos

Alyne Mara Rodrigues de Carvalho 24 November 2016 (has links)
CoordenaÃÃo de AperfeÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / Do fruto verde da espÃcie Aniba riparia (Nees) Mez, sÃo encontradas algumas alcamidas, uma em especial, a Riparina II (RipII) possuindo um interessante potencial terapÃutico. Estudos anteriores mostraram que a mesma apresentou efeitos ansiolÃtico e antidepressivo alÃm de um efeito antiinflamatÃrio. Este trabalho foi desenvolvido apÃs aprovaÃÃo pela CEUA/UFC (n 41/15). O objetivo do estudo foi avaliar o papel da RipII no processo de nocicepÃÃo, os possÃveis mediadores envolvidos e mecanismos farmacolÃgicos. Foram utilizados camundongos Swiss machos e inicialmente foi realizado o teste de toxicidade segundo a OECD 425, o teste de toxicidade oral por 28 dias e a modelagem molecular para os os receptores TRPV1, TRPA1 e bradicinina. Os modelos experimentais de nocicepÃÃo realizados foram: contorÃÃes induzidas pelo Ãcido acÃtico, hipernocicepÃÃo mecÃnica induzida por agentes algÃsicos (carragenina, PGE2 e epinefrina), teste de nocicepÃÃo induzida pela injeÃÃo intraplantar de capsaicina, cinamaldeÃdo, mentol, bradicinina, PMA e 8-Br-AMPc, alÃm de investigar o envolvimento dos canais de potÃssio e alguns sistemas de neurotransmissores. A modelagem molecular mostrou que a RipII possui uma forte interaÃÃo com os receptores TRPV1, TRPA1 e bradicinina. A RipII (25 e 50 mg/kg, v.o.) foi capaz de reduzir de forma significativa a nocicepÃÃo induzida por Ãcido acÃtico e a hipernocicepÃÃo induzida por carragenina, PGE2 e epinefrina. No teste das contorÃÃes abdominais induzidas por Ãcido acÃtico foi realizada curva de tempo com a RipII na dose de 50mg/kg, onde observou-se que os efeitos da RipII-50mg/kg apareceram apÃs 30 minutos e persistiu por 240 minutos. Na investigaÃÃo do mecanismo antinociceptivo, a RipII mostrou efeito relacionado com os canais K+ATP, TRPV1, TRPM8, ASIC, receptores de bradicinina, PKA e PKC. Para estudar as possÃveis vias de neurotransmissÃo foi realizado o modelo de contorÃÃes induzidas por Ãcido acÃtico e os animais foram prÃ-tratados com diferentes substÃncias. O efeito antinociceptivo da RipII (50 mg/kg, v.o.) foi revertido quando os animais foram prà tratados com naloxona, glibenclamida e ioimbina, enquanto os animais nÃo apresentaram qualquer alteraÃÃo comportamental, quando prÃ-tratadas com NAN-190, ritanserina, ondansetrona, atropina ou haloperidol. Estes dados demonstram que RipII produz um importante efeito antinociceptivo atravÃs de mecanismos moleculares dos canais K+ATP, TRPV1, TRPA1, TRPM8, ASIC, PKC, PKA, receptores de bradicinina, receptores α2-adrenÃrgico e receptores opioides. / The unripe fruit of the species of Aniba riparia (Nees) Mez, found some alkamides, one in particular, Riparin II (RipII) has an interesting therapeutic potential. Previous studies showed that it had anxiolytic and antidepressant effects as well as an antiinflammatory effect. This study was conducted after approval by the CEUA/UFC (n 41/15). The aim of the study was to evaluate the role of RipII in nociception process, possible mediators involved and the possible pharmacological mechanisms involved. They used male Swiss mice and was initially performed the toxicity test according to OECD 425, the oral toxicity test for 28 days and the molecular modeling of the TRPV1, TRPA1 and bradikynin receptors. The models of nociception were performed: writhes induced by acetic acid, hyperalgesia mechanical induced nociceptive agents (carrageenan, PGE2 and epinephrine), nociception test induced by intraplantar injection of capsaicin, cinnamaldehyde, menthol, bradykinin, PMA and 8-Br-cAMP, and investigate the role of potassium channels and some neurotransmitter systems. Molecular modeling has shown that RipII has a Strong interaction with TRPV1, TRPA1 and bradykinin receptors. The RipII (25 and 50 mg/kg, p.o.) was able to significantly reduce nociception induced by acetic acid and hyperalgesia induced by carrageenan, PGE2 and epinephrine. In the test of writhing induced by acetic acid was carried out time curve at a dose of 50 mg/kg and we observed that the effects of RipII-50mg/kg appeared within 30 minutes and persisted for 240 minutes. In the investigation of the analgesic mechanism, RipII showed effect related to the K+ ATP channels, TRPV1, TRPM8, ASIC, bradykinin receptors, PKA and PKC. To study possible neurotransmission pathways was performed writhing model of acetic acid-induced and the animals were pretreated different substances. The analgesic effect of RipII (50 mg/kg, p.o.) was reversed when the animals were pretreated with naloxone, glibenclamide and yohimbine, while the animals showed no behavioral change when pretreated with NAN-190, ritanserin, ondansetron, atropine or haloperidol. These data demonstrate that RipII produces a significant antinociceptive effect via molecular mechanisms of K+ ATP channels, TRPV1, TRPA1, TRPM8, ASIC, PKC, PKA, bradykinin receptors, α2 adrenergic receptors and opioid receptors.
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Efeitos comportamentais do uso prolongado de levodopa em pacientes com doenÃa de Parkinson / Behavioral effects of prolonged use of levodopa in patients with Parkinson disease

Veronesia Maria de Sena Rosal 28 January 2016 (has links)
nÃo hà / A doenÃa de Parkinson (DP) à clinicamente definida por sinais motores. Entretanto, sintomas nÃo motores sÃo frequentes e, Ãs vezes, mais incapacitantes que o quadro motor, sendo estes pouco reconhecidos e, assim, inadequadamente tratados, piorando a qualidade de vida do paciente, alÃm de aumentar o mau prognÃstico. O tratamento da doenÃa tem como padrÃo ouro o uso da levodopa, droga precursora da dopamina, principal neurotransmissor relacionado com os fenÃmenos motores. Todavia, seu uso prolongado està associado a diversos efeitos colaterais e complicaÃÃes, sendo uma fonte de incapacitaÃÃo funcional das mais importantes, rivalizando com os achados motores, onde as desordens impulsivas e compulsivas ganham cada vez mais destaque. Muito alÃm das questÃes motoras, os fenÃmenos nÃo motores da doenÃa chamam a atenÃÃo, nÃo sà pelas incapacitaÃÃes a eles associados, mas tambÃm pelo fato de que a terapia disponÃvel pode agravar e aumentar a severidade desta condiÃÃo. O objetivo deste estudo à identificar e descrever sintomas associados aos transtornos de controle dos impulsos e outros comportamentos compulsivos em pacientes com doenÃa de Parkinson em uso prolongado de levodopa. Para tanto realizou-se entrevistas estruturadas com a aplicaÃÃo de instrumentos e escalas validadas para verificar alteraÃÃes comportamentais que preencham os critÃrios de diagnÃstico estabelecidos para DP. A gravidade da doenÃa foi avaliada atravÃs das escalas UPDRS e Schwab & England. A avaliaÃÃo cognitiva foi baseada na escala SCOPA. Para avaliaÃÃo do controle dos impulsos e compulsÃes foi aplicado o QuestionÃrio para Transtornos Impulsivos-Compulsivos na DoenÃa de Parkinson (QUIP C). Foram avaliados 43 pacientes, com mÃdia de idade de 62,9 e tempo de doenÃa de 10,3 anos. Em conclusÃo, ficou evidenciada a presenÃa de transtornos do controle dos impulsos e outros comportamentos compulsivos, sendo identificados episÃdios de jogo patolÃgico, compra excessiva e alteraÃÃo no padrÃo alimentar. Relatos de SDD, punding, hobismo, walkabout, hipersexualidade e zoofilia foram observados, esta Ãltima com prevalÃncia acima do descrito em outros estudos. Os achados confirmam dados da literatura que indicam que alÃm de fatores como idade e sexo, outros, como o tratamento farmacolÃgico e o prÃprio processo de tratar a doenÃa podem estar relacionados, devido à perturbaÃÃo ou interrupÃÃo de funÃÃes inibitÃrias, particularmente pelo uso prolongado de levodopa.
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Envolvimento de vias capacitativas de cÃlcio nos efeitos inibitÃrios do extrato padronizado de Justicia pectoralis na hiperreatividade traqueal induzida por desafio antigÃnico / Involvement of capacitative calcium pathways in the inhibitory effects of the standardized extract of Justicia pectoralis in induced tracheal hyperreactivity by antigenic challenge

Carlos Tiago Martins Moura 04 October 2016 (has links)
nÃo hà / Justicia pectoralis Jacq. (Acanthaceae) à uma planta que possui significativa quantidade de cumarina em sua composiÃÃo e à amplamente utilizada na medicina popular para o tratamento de doenÃas respiratÃrias. Este estudo foi conduzido para testamos os potenciais efeitos farmacolÃgicos de um extrato padronizado de J. pectoralis (EPJP) em um modelo animal de hiperreatividade traqueal. Para este fim, ratos foram sensibilizados ativamente para a ovalbumina (OVA) e foram submetidos ou nÃo ao desafio com OVA para avaliar o desenvolvimento de hiperreatividade do mÃsculo liso. Estimuladas com concentraÃÃes crescentes de acetilcolina ou KCl, anÃis de traqueia de ratos desafiados com OVA contrairam com magnitude significativamente superior em comparaÃÃo com o grupo nÃo desafiado. Adicionado diretamente na cÃmara de banho contendo Ca2+ na forma livre, o EPJP e seu principal constituinte, a cumarina, inibiram preferencialmente as curvas concentraÃÃo-efeito induzidas por concentraÃÃes crescentes de KCl ou de acetilcolina em tecidos de ratos desafiados com OVA, comparado aquelas realizadas para o Ca2+, na presenÃa dos mesmos agonistas, em preparaÃÃes realizadas em meio sem Ca2+. ApÃs o administraÃÃo por gavagem do EPJP ou soluÃÃo salina, os animais foram sacrificados e preparaÃÃes isoladas de tecido traqueal foram montadas em cÃmara de banho de ÃrgÃos isolados, para avaliar a resposta contrÃtil. O fenÃtipo hiperresponsivo dos tecidos desafiados diminuiu significativamente apÃs o tratamento oral com o EPJP. O tratamento por gavagem aboliu as alteraÃÃes causadas pelo desafio com OVA sobre os nÃveis de citocinas inflamatÃrias IL-1 e TNF-α no lavado broncoalveolar. Em preparaÃÃes traqueais submetidos a depleÃÃo de estoques intracelulares de Ca2+ apÃs estÃmulos repetitivos induzidos por carbacol na presenÃa de tapsigargina em meio sem Ca2+, o EPJP inibiu a contracÃÃo supostamente induzida por entrada capacitiva de Ca2+. ProteÃnas da subfamÃlia TRPC tÃm sido imputadas nessas correntes de Ca2+ mediadas por estoque. AtravÃs de experimentos para determinaÃÃo da expressÃo de alguns genes associados a proteÃnas do tipo TRPC, verificamos que o EPJP foi capaz de inibir as alteraÃÃes na expressÃo de genes TRPC causadas pelo desafio antigÃnico. Assim, podemos concluir que a atividade farmacolÃgica de EPJP no nosso modelo de hiperreatividade parece ser decorrente de suas aÃÃes antiinflamatÃrias. AlÃm disso, EPJP parece possuir atividade miorrelaxante, com provÃvel envolvimento de seu principal constituinte, a cumarina. Parte dessas aÃÃes podem ser decorrentes da interferencia de EPJP em mecanismos contrÃteis que recrutam influxo de Ca2+ do meio extracelular. / Justicia pectoralis Jacq. (Acanthaceae) is a plant that has significant amount of coumarin in its composition and is widely used in folk medicine for treatment of respiratory diseases. This study was conducted to test potential pharmacological effects of a standardized extract of J. pectoralis (EPJP) in an animal model of tracheal hyperreactivity. To this end, rats were actively sensitized to ovalbumin (OVA) and submitted or not to OVA challenge to assess the development of smooth muscle hyperreactivity. Stimulated with increasing concentrations of acetylcholine and KCl, rats tracheal rings challenged with OVA was contracted with significantly higher magnitude compared to the non-challenged group. Added directly into the bath chamber containing Ca2+ in free form, EPJP and its main constituent, coumarin, preferably inhibited concentration-effect curves induced by increasing concentrations of KCl or acetylcholine in rat tissues challenged with OVA, compared to those curves made for Ca2+, in the presence of the same agonists in assays performed in medium without Ca2+. After administration by gavage of EPJP or saline, the animals were sacrificed and isolated tracheal preparations were mounted in isolated organ bath chamber, to evaluate contractile response. The hyperresponsive phenotype of the challenged tissue decreased significantly after oral treatment with EPJP. The treatment by gavage abolished changes caused by OVA challenge on levels of inflammatory cytokines IL-1 and TNF-α in bronchoalveolar lavage fluid. In tracheal preparations subjected to depletion of intracellular stores of Ca2+ after repeated stimulation induced by carbachol in the presence of thapsigargin in medium without Ca2+, the EPJP reportedly inhibited the contraction induced by capacitive Ca2+ entry. TRPC proteins subfamily have been charged in these stock mediated Ca2+ currents. Through experiments to determine the expression of some genes associated with the TRPC type proteins, we found that EPJP was able to inhibit the changes in TRPC genes expression caused by antigen challenge. Thus, we can conclude that the pharmacological activity of EPJP in our hyperreactivity model seems to be due to its anti-inflammatory actions. Moreover, EPJP seems to have muscle relaxant activity, with likely involvement of its main constituent, coumarin. Some of these actions may result from the interference of EPJP in contractile mechanisms that recruit Ca2+ influx from the extracellular environment.
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Toxicidade oral aguda e avaliaÃÃo dos efeitos pressÃricos e renais causados pela quinona oncocalixona a isolada da Auxemma oncocalyx / Acute oral toxicity and evaluation of blood pressure and renal effects induced by oncocalyxone a, quinone isolated from Auxemma oncocalyx

Laura LÃcia Marcos da Costa 28 July 2016 (has links)
CoordenaÃÃo de AperfeÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / Auxemma oncocalyx, da famÃlia Boraginaceae, à uma Ãrvore caracterÃstica do nordeste brasileiro conhecida popularmente como "pau branco". A investigaÃÃo quÃmica do extrato hidroalcÃolico do caule da planta permitiu o isolamento de vÃrias quinonas, dentre elas a oncocalixona A (onco-A). Estudos farmacolÃgicos para esta quinona apontaram atividade antitumoral, antimitÃtica, analgÃsica, antiedematogÃnica, antiagregante plaquetÃria e antidiabÃtica. Contudo, assim como outras substÃncias oriundas do metabolismo secundÃrio de plantas, as quinonas podem causar considerÃveis reaÃÃes tÃxicas. A ausÃncia de dados toxicolÃgicos in vivo da substÃncia e seu potencial para utilizaÃÃo clÃnica motivaram a execuÃÃo deste trabalho, o qual objetivou investigar a toxicidade aguda in vivo da onco-A e avaliar os efeitos pressÃricos e renais dessa quinona, como possÃveis ÃrgÃos-alvo de toxicidade. Iniciou- se com o teste de dose limite estabelecido nos protocolos de n 420, 423 e 425 da OECD, de toxicidade oral aguda, com a administraÃÃo de onco-A 2000 mg/Kg v.o, em camundongos Swiss fÃmeas, para determinaÃÃo da DL50 e observaÃÃo quanto a sinais de toxicidade por 14 dias. Dosagens dos nÃveis plasmÃticos de ureia, creatinina e Ãcido Ãrico foram realizadas, bem como anÃlise histolÃgica dos principais ÃrgÃos (coraÃÃo, pulmÃo e rim) apÃs 14 dias. A avaliaÃÃo dos efeitos da onco-A na pressÃo arterial mÃdia foi realizada em ratos Wistar machos normotensos anestesiados, submetidos a concentraÃÃes cumulativas da substÃncia (30, 100, 300 e 1000 Âg/Kg) i.v. Os nÃveis plasmÃticos de ureia, creatinina, Ãcido Ãrico, TGO, TGP, fosfatase alcalina e CK-Total foram avaliados nesses animais, alÃm da anÃlise histolÃgica de coraÃÃo e rins. Para avaliaÃÃo da funÃÃo renal, ratos Wistar machos foram excisados cirurgicamente e perfundidos com soluÃÃo de Krebs-Henseleit modificada, em trÃs concentraÃÃes de onco-A (1, 3 e 10 Âg/mL). Os dados foram comparados estatisticamente considerando p<0,05. A onco-A apresentou uma DL50>2000mg/Kg, indicando ser uma substÃncia de baixa letalidade. A substÃncia reduziu a pressÃo arterial mÃdia de forma significativa nas duas Ãltimas concentraÃÃes (300 e 1000 Âg/Kg). O tratamento com onco-A nÃo alterou os parÃmetros bioquÃmicos avaliados in vivo. Na perfusÃo de rim isolado, a onco-A aumentou a PressÃo de PerfusÃo (PP) nas trÃs concentraÃÃes estudadas, com aumento proporcional da ResistÃncia Vascular Renal (RVR). O Ritmo de FiltraÃÃo Glomerular (RFG) apresentou diminuiÃÃo transitÃria com onco-A 1 Âg/mL, aumento no grupo 3 Âg/mL, e reduÃÃo irreversÃvel com 10 Âg/mL. O Fluxo UrinÃrio (FU) aumentou em todos os grupos estudados, ao passo que os percentuais de transporte tubular total de sÃdio (%TNa), cloreto (%TCl-) e potÃssio (%TK+) apresentaram-se reduzidos. A anÃlise histolÃgica dos ÃrgÃos coletados nos protocolos realizados evidenciou significativa toxicidade da substÃncia. Os resultados encontrados mostraram baixa letalidade da substÃncia em uma exposiÃÃo aguda, entretanto esta induziu alteraÃÃes morfolÃgicas indicativas de dano tecidual, reduÃÃo da pressÃo arterial e alteraÃÃes em todos os parÃmetros funcionais renais, evidenciando o potencial tÃxico desta quinona.
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Biomonitoramento toxicogenÃtico como indicador de risco à saÃde por exposiÃÃo ao urÃnio de residentes que habitam as proximidades da maior reserva de urÃnio do Brasil, no municÃpio de Santa QuitÃria â Cearà / Toxicogenetic biomonitoring of residents nearby of higher uranium brazilian reserve as an indicator of health risk, in Santa Quiteria municipality â Ceara state

Felipe Augusto Rocha Rodrigues 13 April 2015 (has links)
nÃo hà / CoordenaÃÃo de AperfeÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / O UrÃnio à representado na tabela periÃdica pela letra U, sendo o quarto elemento do grupo dos actinÃdeos. O Brasil, segundo dados oficiais da INB, possui uma das maiores reservas mundiais de urÃnio. A radiaÃÃo ionizante do urÃnio pode interferir nas funÃÃes celulares em todos os nÃveis de organizaÃÃo da cÃlula, induzindo toxicidades quÃmica e radiolÃgica. Seu efeito no organismo à cumulativo, e a radiaÃÃo assim exposta pode afetar o DNA, induzindo o desenvolvimento de neoplasias, como as leucemias. Diante disso, o biomonitoramento de indivÃduos expostos à radiaÃÃo à relatado na literatura como essencial para monitorizaÃÃo humana. O Cearà possui uma das maiores reservas de urÃnio do Brasil; o depÃsito de UrÃnio de Santa QuitÃria. O objetivo do presente trabalho tem como finalidade avaliar os possÃveis efeitos genotÃxicos e mutagÃnicos da exposiÃÃo humana ao urÃnio no MunicÃpio de Santa QuitÃria, utilizando as tÃcnicas de Ensaio do Cometa Alcalino em linfÃcitos humanos, MicronÃcleos em linfÃcitos, mucosa oral e reticulÃcitos humanos, AberraÃÃes CromossÃmicas em linfÃcitos humanos e mensuraÃÃo de oxidaÃÃo protÃica. As amostras coletadas totalizaram 161 indivÃduos, sendo 91 residentes e 70 nÃo residentes. A mÃdia de idade da populaÃÃo residente foi de 41,24  15,00; com um tempo de exposiÃÃo, de 34,93  16,06. Na anÃlise do cometa alcalino, houve diferenÃa estatisticamente significante entre os Ãndices de Dano (IDs) das populaÃÃes residentes e nÃo residentes de 10,63Â0,61 e 6,34Â0,31, respectivamente. DiferenÃas significativas foram encontradas quando se utilizou no teste do cometa as enzimas FPG, ENDO III, hOGG1. Os maiores Ãndices foram encontradas entre os fumantes e/ou etilistas. Os resultados da avaliaÃÃo mutagÃnica, com o teste de MN em linfÃcitos, MN em reticulÃcitos e MN em mucosa bucal revelam que nÃo houve diferenÃas significativas entre os grupos residentes e nÃo residentes. PorÃm, diferenÃas significativas foram encontradas entre os fumantes e/ou etilistas. Os resultados de aberraÃÃes cromossÃmicas da populaÃÃo residente revelam que as frequÃncias de aberraÃÃes cromossÃmicas (quebras cromossÃmicas e cromatÃdicas) dos grupos da populaÃÃo residente foram significativamente diferentes, quando comparado com aos grupos da populaÃÃo nÃo residente. NÃo houve diferenÃas nos resultados de aberraÃÃes numÃricas e Ãndice mitÃtico. As mensuraÃÃes de oxidaÃÃo protÃica de residentes revelam que a dosagem de proteÃna carbonilada foi significativamente maior, quando comparado o grupo nÃo residente com o residente. As maiores dosagens foram encontradas entre os fumantes e/ou etilistas. Conclui-se que o urÃnio presente na regiÃo geogrÃfica nÃo à suficiente para induzir quebras na molÃcula de DNA, interferir na montagem das fibras do fuso e impedir a progressÃo do ciclo celular, o que deve refletir as baixas doses de radiaÃÃo a que sÃo expostas. As lesÃes no DNA, bem como alteraÃÃes cromossÃmicas observadas nos fumantes expostos pode ser devido ao efeito do tabagismo.
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Neuropatia sensitiva perifÃrica induzida por oxaliplatina em camundongos: influÃncia do Diabetes Mellitus e o efeito protetor da metformina / Peripheral sensitive neuropathy induced by oxaliplatin in mice: Diabetes Mellitus influence and the protein effect of metformin

Lus MÃrio da Silva Pereira 18 January 2017 (has links)
Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / Estudos clÃnicos retrospectivos mostraram nÃo haver diferenÃa estatÃstica significativa entre pacientes diabÃticos e nÃo diabÃticos em apresentar neuropatia sensitiva perifÃrica (NSP) em uso de doses cumulativas de oxaliplatina (OXL). Estes estudos, porÃm apresentam limitaÃÃes quanto ao nÃmero pequeno de pacientes investigados e dificuldade de se obter um grupo controle compatÃvel com o grupo tratado e exclusÃo de pacientes com graus iniciais de neuropatia. A metformina (MTF) à um fÃrmaco anti-hiperglicÃmico oral bastante utilizado no tratamento do diabetes mellitus tipo 2. Estudos mostraram tambÃm importante papel da MTF no combate do cÃncer e neuropatia provocada por quimioterapia. No presente estudo, objetivou-se estudar se uma condiÃÃo prÃ-existente de diabetes mellitus (DM) poderia influenciar o inÃcio e/ou curso da NSP induzida por OXL e o efeito protetor da MTF nessa condiÃÃo. O DM e a NSP foram induzidas respectivamente com aloxano (50 mg/Kg, iv) em dose Ãnica e OXL (4,0 mg/Kg, iv) 2x por semana por 4,5 semanas em camundongos que foram avaliados semanalmente durante 35 ou 56 dias. Foram realizados testes nociceptivos (Von Frey, rota-rod e teste de imersÃo da cauda) dosagens de glicemia e avaliaÃÃo ponderal antes e apÃs os tratamentos dos animais semanalmente ou quinzenalmente. ApÃs os perÃodos de 35 ou 56 dias o pÃncreas, gÃnglio da raiz dorsal (GRD) e medula espinhal (ME) dos animais foram retirados para anÃlise e imunofluorescÃncia para proteÃna de ativaÃÃo neuronal (c-Fos) e fator de transcriÃÃo e ativaÃÃo 3 (ATF-3). Os resultados mostraram que aloxano (50 mg/Kg, iv) foi a melhor dose capaz de induzir DM nos animais sem causar neuropatia nem alterar o tempo de reaÃÃo nos animais no rota-rod em relaÃÃo ao grupo controle. A OXL (4,0 mg/Kg, iv) foi a melhor dose capaz de induzir NSP nos animais sem alterar a coordenaÃÃo motora dos animais na barra giratÃria. A combinaÃÃo dos tratamentos com as melhores doses de aloxano e OXL induziu DM com hiperglicemia e perda de peso nos animais de maneira significativa (p<0,05) em comparaÃÃo ao grupo controle e OXL. Jà o tratamento com OXL induziu NSP a partir do 28 dia nos animais. Adicionalmente a combinaÃÃo dos tratamentos com aloxano e OXL alÃm de antecipar a NSP do 28 dia para o 21 dia tambÃm amplificou o estabelecimento da NSP nos animais em comparaÃÃo ao grupo OXL. A anÃlise do pÃncreas dos animais tratados com aloxano e combinado com OXL mostrou diminuiÃÃo do N de ilhotas de Langerhans alÃm da presenÃa de Ãreas com intensa basofilia e cÃlulas acinares com citoplasma basÃfilo e desarranjo da arquitetura glandular em comparaÃÃo ao grupo controle. O tratamento dos animais com OXL combinado com MTF (250 mg/Kg, vo) diminuiu a intensidade da NSP, alÃm de retardar o tempo de retirada da cauda dos animais do 14 dia para o 28 dia de maneira significativa em comparaÃÃo ao grupo OXL. Adicionalmente, observamos aumento da imunoexpressÃo de c-Fos e ATF-3 no GRD dos animais tratados com OXL de maneira significativa em comparaÃÃo ao grupo controle. Jà o tratamento dos animais com MTF combinado com OXL diminuiu a imunoexpressÃo de c-Fos e ATF-3 no GRD dos animais de maneira significativa em comparaÃÃo ao grupo OXL. Observamos tambÃm aumento da imunoexpressÃo de ATF-3 na ME dos animais tratados com OXL de maneira significativa em comparaÃÃo ao grupo controle, o que foi prevenido pelo tratamento dos animais com MTF. NÃo houve diferenÃa significativa na imunoexpressÃo de c-Fos na ME entre os grupos tratados e controle. No presente estudo, a utilizaÃÃo de camundongos com DM associada com hiperglicemia induzido por aloxano tanto anteciparam como amplificaram o desenvolvimento da NSP induzida por OXL. Adicionalmente, demonstramos que o papel neuroprotetor da MTF provavelmente aconteÃa no sistema nervoso perifÃrico devido à diminuiÃÃo da imunoexpressÃo de c-Fos no GRD, nÃo havendo diminuiÃÃo da imunoexpressÃo na ME. / Retrospective clinical studies have shown no significant statistical difference between diabetic and non-diabetic patients to present peripheral sensory neuropathy (PSN) using cumulative doses of oxaliplatin (OXL). These studies, however, present limitations on the reduced number of patients investigated and the difficulty to obtain a control group compatible with the treated group and exclusion of patients with initial degrees of neuropathy. Metformin (MTF) is an oral antihyperglycemic drug widely used in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Studies have also shown important role of MTF in the fight against cancer and neuropathy caused by chemotherapy. In the present study, we aimed to study whether a pre-existing condition of diabetes mellitus (DM) could influence the onset and / or course of OXL-induced PSN and the protective effect of MTF on OXL-induced PSN. DM and PSN were each induced with alloxan (50 mg/kg, iv) single dose and OXL (4.0 mg/kg, iv) twice a week for 4.5 weeks respectively in mice that were evaluated weekly for 35 or 56 days. Nociceptive tests (Von Frey, rota-rod and tail immersion test) were performed on blood glucose and weight-for-weight measurements before and after animal treatments weekly or biweekly. After the 35- or 56-day periods the pancreas, dorsal root ganglion (DRG) and spinal cord (SC) of the animals were removed for immunofluorescence and analysis for neuronal activation protein (c-Fos) and transcription factor and activation 3 (ATF-3). The results showed that alloxan (50 mg/kg, iv) was the best dose capable of inducing DM in the animals without causing neuropathy or altering the reaction time in the animals in the rota-rod in relation to the control group. OXL (4.0 mg/kg, iv) was the best dose able to induce PSN in animals without altering the motor coordination of the animals in the spinning rod. The combination of the treatments with the best doses of alloxan and OXL induced DM with hyperglycemia and weight loss in animals significantly (p <0.05) compared to the control and OXL groups. OXL treatment induced PSN from the 28th day in the animals. In addition, the combination of alloxan and OXL treatments in addition to anticipating the PSN from the 28th day to the 21st day also amplified the establishment of the PSN in the animals compared to the OXL group. Analysis of the pancreas of the animals treated with alloxan and combined with OXL showed a decrease in the number of islets of Langerhans besides the presence of areas with intense basophilia and acinar cells with basophilic cytoplasm and disarrangement of the glandular architecture in comparison to the control group. Treatment of the animals with OXL combined with MTF (250 mg/kg, po) decreased the intensity of the PSN, and delayed tail removal time from animals from day 14 to day 28 significantly compared to OXL group. In addition, we observed increased immunoexpression of c-Fos and ATF-3 in the DRG of OXL-treated animals significantly compared to the control group. Already the treatment of the animals with MTF combined with OXL decreased the immunoexpression of c-Fos and ATF-3 in the animals DRG significantly compared to the OXL group. We also observed increased ATF-3 immunoexpression in SC of OXL-treated animals significantly compared to the control group, which was prevented by treatment of the MTF animals. There was no significant difference in c-Fos immunoexpression in SC between the treated groups and control. In the present study, the use of mice with DM associated with alloxan-induced hyperglycemia both anticipated and amplified the development of OXL-induced PSN. Additionally, we have demonstrated that the neuroprotective role of MTF probably occurs in the peripheral nervous system due to the decrease of c-Fos immunoexpression in the DRG, and there is no decrease in the immunoexpression in the SC.
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Atividades anti-inflamatÃria e antirreabsortiva Ãsseas do Ãcido zoledrÃnico durante a movimentaÃÃo dentÃria induzida em ratos / Bone anti-inflammatory and antirreabsortive activities of zoledronic acid during induced tooth moovement in rats

Bianca Moreira Kurita 16 January 2017 (has links)
Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / A movimentaÃÃo dentÃria induzida (MDI) combina respostas de reabsorÃÃo e neoformaÃÃo Ãsseas, que dependem da atividade de mediadores quÃmicos da inflamaÃÃo, culminando em remodelaÃÃo Ãssea. Tal observaÃÃo tem incentivado a avaliaÃÃo do efeito do Ãcido zoledrÃnico (ZOL), um bisfosfonato que inibe a atividade osteoclÃstica, sendo amplamente utilizado para tratamento de desordens metabÃlicas Ãsseas, como a osteoporose e metÃstases Ãsseas. Contudo a literatura nÃo tem abordado a participaÃÃo de citocinas prÃ-inflamatÃrias e a modulaÃÃo do eixo RANKL-OPG durante a MDI e tratamento com ZOL. Diante, disso, avaliou-se o efeito do ZOL na remodelaÃÃo Ãssea da MDI. A MDI foi realizada em 72 ratos Wistar anestesiados pela instalaÃÃo e ativaÃÃo de uma mola fechada de nÃquel-titÃnio com 50 gf, fixada ao 1 molar superior esquerdo e aos incisivos superiores. Os mesmos receberam H2O destilada, sendo considerados animais nÃo tratados (NT - 1 ml/kg-i.v.) ou ZOL (50, 100 e 200 &#61549;g/kg-i.v.), 5 min antes da inserÃÃo do dispositivo, e no 7 dia. No dia zero, foram coletadas amostras sanguÃneas para avaliaÃÃo do leucograma (mm3 de sangue) e dosagem de fosfatase alcalina Ãssea (FAO: U/I) e mensurados os espaÃos entre os dentes. No 11 dia, as coletas e as mensuraÃÃes foram repetidas e as gengivas e hemiarcadas removidas para as avaliaÃÃes da atividade da mieloperoxidase (MPO: x 103 mg de gengiva) e dos nÃveis de TNF-&#61537; e IL-1&#61538; (pg/mg de gengiva), anÃlise histomorfomÃtrica das Ãreas de compressÃo, traÃÃo e hialinas do ligamento periodontal (LP), anÃlise histolÃgica por escores (0 a 3) das reabsorÃÃes radicular (RR) e Ãssea (RO) e anÃlise imunohistoquÃmica para RANKL, OPG, TRAP e TNF-&#61537;. Os animais foram pesados diariamente durante todo o perÃodo experimental, sendo os valores encontrados, relacionados à massa do dia zero; ComissÃo de Ãtica no Uso de Animais-UFC n 28/15. O grupo NT apresentou aumento do deslocamento dentÃrio, escores altos para as RR e RO, aumento da atividade de MPO e dos nÃveis gengivais de TNF-&#61537; e IL-1&#61538;, maior imunomarcaÃÃo para RANKL, TRAP e TNF-&#61537; no lado de compressÃo do LP e para RANKL e OPG no lado de traÃÃo, resultando em aumento da razÃo RANKL/OPG no lado de compressÃo (p<0,05). NÃo apresentaram alteraÃÃes nos nÃveis sÃricos de FAO, leucograma e na anÃlise histomorfomÃtrica (p>0,05), mas perderam peso inicialmente, alcanÃado os valores basais ao 7 dia. O tratamento com ZOL nas trÃs doses reduziu o movimento dentÃrio de forma dose-dependente, bem como reduziuos escores de RR e RO e a atividade de MPO (p<0,05). No entanto, a maior dose de ZOL (200 &#61549;g/kg) nÃo alterou os nÃveis gengivais de TNF-&#61537; e IL-1&#61538; (p>0,05). Nessa mesma dose, o ZOL reduziu a imunomarcaÃÃo para TRAP no lado de compressÃo, OPG no lado de traÃÃo e RANKL e TNF-&#61537; em ambos os lados, resultando em decrÃscimo na razÃo RANKL/OPG nas duas regiÃes avaliadas (p<0,05). Ademais, o tratamento com o ZOL nÃo induziu alteraÃÃes do leucograma e nÃo promoveu perda de peso significante em relaÃÃo aos animais nÃo tratados (p>0,05). Em suma, o ZOL reduziu a MDI por meio da inibiÃÃo de biomarcadores Ãsseos essenciais à diferenciaÃÃo e atividade osteoclÃstica e reduÃÃo do anabolismo Ãsseo. / The induced tooth movement (ITM) combines bone resorption and neoformation that depends on chemical mediators of inflammation, thus culminating in bone remodeling. This observation has encouraged the evaluation of the effect of zoledronic acid (ZOL), a bisphosphonate that inhibits osteoclastic activity, being widely used for treating bone metabolic disorders, such as osteoporosis and bone metastasis. However, literature has not addresses the participations of proinflammatory cytokines on RANKL-OPG axis modulation during MDI and ZOL treatment. On this, we evaluated the effect of ZOL on bone remodeling of ITM. ITM was performed in 72 anesthetized Wistar rats by the installation and activation of a nickel-titanium coil-spring, with 50 gf, fixed on upper left 1st molar and upper incisors. The same received distilled water, being considered as non-treated group (NT - 1 ml/kg-i.v.) or ZOL (50, 100 e 200 &#61549;g/kg-iv), 5 minutes before the dispositive insertion, and on 7th day. On day zero, blood samples were collected for leukogram assay (mm3) and bone alkaline phosphatase dosage (BALP: U/I), and the space between the teeth were measured. On the 11th day, the collects and measures were repeated and the gingivas and hemimaxillas were removed for myeloperoxidase activity dosage (MPO: 103 mg of tissue) and TNF-&#61537; e IL-1&#61538; gingival levels analysis (pg/mg of tissue), histomorphometric analysis of periodontal ligament areas of compression, traction and hyalines, histological evaluation by scores (0 to 3) of root and bone resorptions and immunohistochemical staining for RANKL, OPG, TRAP, TNF-&#61537; e IL-1&#61538;. The animals were weighted daily during the all-experimental period, and then, were related to basal values; Ethics Committee on the Use of Animals-UFC n 28/15. The NT group, had an increase of tooth movement, high scores of root and bone resorption, increased activity of MPO and high gingival levels of TNF-&#61537; e IL-1&#61538;, intense immunostaining for RANKL, TRAP e TNF-&#61537; on the compression side and for RANKL and OPG on the traction side of periodontal ligament, resulting on increased RANKL/OPG ratio on compression side (p<0.05). Still, they do not presented changes in serum levels of BALP, in total and differential leukogram assay and histomorphometric analysis (p>0.05), but they lost weight initially, being the initial weight, recovered from the 7th day. ZOL treatment in three doses used reduced tooth movement in a dose-dependent manner, as well as resulted in low scores of root and bone resorption and reduction of MPO activity. However, ZOL in the high dose (200 &#61549;g/kg) did not change TNF-&#61537; e IL-1&#61538; gingival levels (p>0.05). Still, this dose reduced the immunostaining of TRAP on compression side, OPG on traction side and RANKL and TNF-&#61537; on both sides, resulting on a decrease of RANKL/OPG ratio on both regions analyzed (p<0.05). In addition, ZOL treatment did not induce changes on leukogram values and body mass variation in comparison to the animals that received dH2O (p>0.05). In short, ZOL reduced the ITM by decreasing bone biomarkers essential for osteoclastic differentiation and activity and reducing bone anabolism.
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avaliaÃÃo dos efeitos citotÃxicos e renais promovidos pelo veneno da serpente Bothrops alternatus / Evaluation of the cytotoxic and renal effects promoted by Bothrops alternatus snake venom

Francisco Assis Nogueira JÃnior 18 January 2017 (has links)
FundaÃÃo de Amparo à Pesquisa do Estado do Cearà / As serpentes do gÃnero Bothrops sp. sÃo responsÃveis pelo maior nÃmero de acidentes ofÃdicos no Brasil, de acordo com o MinistÃrio da SaÃde. A insuficiÃncia renal aguda (IRA) à a complicaÃÃo grave mais associada nestes tipos de acidentes. A serpente Bothrops alternatus (Rhinocerophis alternatus) à uma espÃcie de importÃncia mÃdica responsÃvel por acidentes ofÃdicos, com predominÃncia no Sul do Brasil. Desta forma, investigou-se alteraÃÃes renais induzidas pelo veneno total de Bothrops alternatus (vBalt) em sistema de rim isolado de rato e em cultura de cÃlulas de tÃbulo proximal renal das linhagens LLC-MK2 (Macaco) e HK-2 (Humanas). No sistema de perfusÃo renal, utilizou-se ratos Wistar (250 a 300g), com dois grupos experimentais (1Âg/mL e 3 Âg/mL de vBalt; n=6). Foi verificado diminuiÃÃo na pressÃo de perfusÃo (PP) na concentraÃÃo de 1 &#956;g/mL aos 90 e 120 min e na de 3 &#956;g/mL aos 60, 90 e 120 min. Para ambas as concentraÃÃes, a resistÃncia vascular renal (RVR) e o fluxo urinÃrio (FU) diminuÃram aos 90 e 120 minutos e o ritmo de filtraÃÃo glomerular (RFG) mostrou-se reduzido a partir dos 60 min. Quando se analisou o percentual de transporte de eletrÃlitos, observou-se que o transporte tubular de sÃdio (%TNa+) foi reduzido aos 120 min para concentraÃÃo de 1 Âg/mL, e aos 90 e 120 min para a de 3 Âg/mL; o transporte tubular de cloreto (%TCl-) tambÃm foi reduzido aos 120 min para 1 Âg/mL e aos 60, 90 e 120 min para a concentraÃÃo de 3 Âg/mL; quando analisou-se os transportes tubulares proximais foi visto que o transporte tubular proximal de sÃdio (%TpNa+) e o transporte tubular proximal de cloreto (%TpCl-) diminuÃram a partir dos 60 min atà o fim o experimento, para concentraÃÃo de 1 Âg/mL, e aos 60, 90 e 120 para a de 3 Âg/mL. A anÃlise histopatolÃgica demonstrou presenÃa de alteraÃÃes morfolÃgicas microscÃpicas significativas, tais como acÃmulo de proteÃnas a nÃvel tubular e glomerular, dano glomerular e degeneraÃÃo hidrÃpica em ambas as concentraÃÃes estudadas. Na avaliaÃÃo do perfil do estresse oxidativo, observou-se que os nÃveis de glutationa reduzida (GSH) encontravam-se diminuÃdas em ambas as concentraÃÃes: 1Âg/mL (643,8  36,31 Âg/g de tecido) e 3Âg/mL (757,4 Â126,7 Âg/g de tecido), jà os nÃveis de malondiÃldeido (MDA) se encontravam aumentados em ambas as concentraÃÃes: 1Âg/mL (16,42  3,561 Âg/g de tecido) e 3Âg/mL (15,37Â2,237 Âg/g de tecido). Os nÃveis de nitrito tambÃm estavam aumentados em relaÃÃo ao controle: 1Âg/mL (309,4Â25,29 nM/g de tecido) e 3Âg/mL (330,7  29,19 nM/g de tecido). No cultivo de cÃlulas LLC-MK2 e HK-2, o vBalt diminuiu a viabilidade celular em altas concentraÃÃes (50, 100 e 200Âg/mL) apenas para a LLC-MK2, por outro lado, nas concentraÃÃes reduzidas (0,19, 0,39, 0,78, 1,56, 3,12, 6,25, 12,5, 25Âg/mL), observou-se um aumento na viabilidade celular, apresentando uma IC50 de 221,3&#956;g/mL, para linhagem LLC-MK2. Na anÃlise do tipo de morte celular induzida, utilizou-se a citometria de fluxo com Anexina V-PE e 7-AAD, foi observado que a morte celular ocorreu de forma predominante por necrose. Esses resultados demonstraram que o veneno de Bothrops alternatus alterou todos os parÃmetros e funÃÃes renais avaliados no modelo de perfusÃo renal, demonstrando sua aÃÃo nefrotÃxica direta e seus efeitos citotÃxicos nos cultivos celulares estudados. / The snakes of the genus Bothrops sp. are responsible for the highest number of ophidian accidents in Brazil, according to the Ministry of Health. Acute kidney injury (AKI) is the severe complication most associated in these types of accidentes. The Bothrops alternatus snake is a species of medical importance responsible for ophidian accidents, predominantly in Southern Brazil. Thus, it was investigated renal changes induced by the total venom of Bothrops alternatus (Baltv) in isolated rat kidney system and kidney proximal tubule cells culture from LLC-MK2 (Monkey) and HK-2 (Human) lines. In the kidney perfusion system, Wistar rats (250 to 300 g) were used, with two experimental groups (1 &#956;g/mL and 3 &#956;g/mL vBalt; n = 6). There was a decrease in the perfusion pressure (PP) at the concentration of 1 &#956;g/mL at 90 and 120 min and of 3 &#956;g/mL at 60, 90 and 120 min. For both concentrations, renal vascular resistance (RVR) and urinary flow (UF) decreased at 90 and 120 minutes and the glomerular filtration rate (GFR) was reduced from 60 min. When the percentage of electrolyte transport was analyzed, it was observed that the tubular sodium transport (% TNa+) was reduced at 120 min in the concentration of 1 &#956;g/mL, and at 90 and 120 min to 3 &#956;g/ml; The tubular chloride transport (%TCl-) was also reduced at 120 min to 1&#956;g/ml and at 60, 90 and 120 min for the concentration of 3 &#956;g/mL; when the proximal tubular transport was analyzed, it was seen that the proximal tubular sodium transport (%TpNa+) and proximal tubular chloride transport (%TpCl-) decreased from 60 min until the end of the experiment to the concentration of 1 &#956;g/mL, and at 60, 90 and 120 to 3 &#956;g/mL. The histopathological analysis demonstrated the presence of significant microscopic morphological alterations, such as accumulation of proteins at the tubular and glomerular level, glomerular damage and hydropic degeneration at both concentrations studied. In the evaluation of the oxidative stress profile, it was observed that the levels of reduced glutathione (GSH) were decreased in concentrations: 1&#956;g/mL (643.8  36.31 &#956;g/g tissue) and 3&#956;g/mL (757.4  126.7 &#956;g/g tissue), with malondialdehyde levels (MDA) increased at concentrations of 1 &#956;g/mL (16.42  3.561 &#956;g/g tissue) and 3 &#956;g/mL (15.37  2.237 mg /g tissue). Nitrite levels also increased in relation to the control: 1&#956;g/mL (309.4  25.29 nM /g tissue) and 3&#956;g/mL (330.7  29.19 nM/g tissue). In the culture of LLC-MK2 and HK-2 cells, the Baltv decreased cell viability at high concentrations (50, 100 and 200 &#956;g / mL) only for LLC-MK2, on the other hand, in reduced concentrations (0,19, 0,39, 0,78, 1,56, 3,12, 6,25, 12,5, 25Âg/mL), an increase in cell viability was observed, presenting an IC 50 of 221.3 &#956;g/mL to the LLC-MK2 line. In the analysis of type of induced cell death, flow cytometry was used with Annexin V-PE and 7-AAD, and it was observed that cell death occurred predominantly due to necrosis. These results demonstrated that the venom of Bothrops alternatus altered all renal parameters and functions evaluated in the kidney perfusion model, demonstrating its direct nephrotoxic action and its cytotoxic effects in the studied cell cultures.
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InibiÃÃo do mTOR agrava a mucosite intestinal induzida por irinotecano / mTOR inhibition enhances irinotecan-induced intestinal mucositis

Lucas de Lima Carvalho 21 October 2016 (has links)
Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / INTRODUÃÃO. O cÃncer colorretal (CCR) à uma das neoplasias mais prevalentes em todo o mundo, sendo uma das principais causas de Ãbito por cÃncer. No Brasil, apresenta-se como o terceiro cÃncer mais frequente nos homens e segundo nas mulheres. Nas Ãltimas dÃcadas novas drogas incorporadas à protocolos clÃnicos para o tratamento do CCRm tem proporcionado um aumento significativo na sobrevida de pacientes com esse tipo de malignidade. Dentre estas drogas o irinotecano ocupa lugar de destaque e à comumente utilizado como primeira linha no tratamento do CCR metastÃtico. Entretanto, como todo tratamento quimioterÃpico hà um Ãnus, um quarto dos pacientes em tratamento com irinotecano apresentam uma grave mucosite intestinal como efeito colateral mais notÃrio. A desregulaÃÃo de vias de sinalizaÃÃo celular certamente à uma das principais razÃes para o desenvolvimento do cÃncer. A proteÃna alvo da rapamicina em mamÃferos (mTOR) à responsÃvel pelo crescimento celular e o eixo compreendido por PI3K/Akt/mTOR està frequentemente desregulada em vÃrios tipos de cÃncer. Dessa forma, esse trabalho focou em investigar o papel do mTOR durante a mucosite intestinal experimental induzida pelo irinotecano. MÃTODOS. Camundongos machos C57BL/6 (n=6/grupo) foram administrados intraperitonialmente com salina ou irinotecano (75 mg/kg ou 45 mg/kg) durante quatro dias consecutivos e tratados com rapamicina ou everolimo (inibidores de mTOR, 1,5 mg/kg e 3 mg/kg, respectivamente) seguidos da administraÃÃo de irinotecano. Periodicamente foram avaliados a variaÃÃo de peso corpÃreo e escores para avaliaÃÃo do grau de diarreia. ApÃs a eutanÃsia dos animais, amostras de Ãleo foram coletadas para determinaÃÃo da atividade de mieloperoxidase (MPO), histopatologia e anÃlise morfomÃtrica e dosagem dos nÃveis de citocinas [KC (quimiocina anÃloga da IL-8 humana), IL-1&#946;, TGF-&#946; e IFN-&#947;]. A expressÃo gÃnica do RNAm das proteÃnas da via PI3K/Akt/mTOR foi realizada por qRT-PCR. TambÃm foi colhido sangue dos animais para avaliaÃÃo da contagem total de leucÃcitos. Os testes de ANOVA/Bonferroni ou Kruskal-Wallis/Dunn foram usados para as anÃlises estatÃsticas. P<0,05 foi aceito como significativo. O presente trabalho foi aprovado pelo comità de Ãtica da UFC (nÃmero de protocolo NÂ100/14). RESULTADOS. Os animais injetados com irinotecano 75 mg/kg apresentaram um aumento na expressÃo gÃnica do RNAm de PI3K, Akt e mTOR evidenciando a participaÃÃo da via na iatrogenia. O irinotecano 75 mg/kg reduziu significativamente o peso corpÃreo, contagem total de leucÃcitos, razÃo vilo/cripta e promoveu uma lesÃo intestinal que lhe à caracterÃstico quando comparado ao grupo controle salina. AlÃm disso, de forma geral, a inibiÃÃo do mTOR com rapamicina ou everolimo agravou a maioria desses parÃmetros, tais como perda de peso, diarreia, histopatologia, infiltraÃÃo de neutrÃfilos e mediadores inflamatÃrios como TGF-&#946; e IFN-&#947;. CONCLUSÃO. A inibiÃÃo do mTOR agrava a mucosite intestinal induzida por irinotecano provavelmente pelo aumento da resposta pro-inflamatÃria via TGF-&#946; e IFN-&#947; com participaÃÃo importante das CÃlulas de Paneth. Apoio financeiro: CNPq.

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