Introduction: Current epidemiological evidence suggests that asthma and allergic conditions have an etiological component rooted in prenatal development. One of the associated risk factors is the exposure of the conceptus to prenatal maternal stress (PNMS). Current information on the effects of PNMS on postnatal immunity is limited to animal studies with scattered methodologies and two human studies with methodological constraints. The present state of knowledge does not allow drawing definitive conclusions and new studies are needed. Objectives: The main goal of the study presented in this thesis is to analyze the influence of PNMS on the immune system, and to determine which factors from the stressor and the stressed subject are relevant for this phenomenon. Methods: A comprehensive review of the animal literature was conducted to determine which aspects of immunity are most affected by PNMS, which factors intervene in this relationship, and what are the potentially global consequences of PNMS-induced changes on postnatal immunity and health. The available studies were analyzed by the timing (by Window of Vulnerability), type and duration/frequency of the stressor, and by the species, sex and age at assessment of the offspring. These conclusions were used to construct the hypotheses to test in Project Ice Storm, a human study that has been assessing prospectively the consequences of PNMS exposure caused by a natural disaster. Immunity was tested in 37 adolescents (average age 13½ years) whose mothers were pregnant at the time of the storm, measuring their major leukocyte populations and cytokine production capacity using flow cytometry. Results: The review of the animal literature indicated that PNMS affects multiple aspects of postnatal immunity. The most replicated findings were changes in the production of immune-inflammatory mediators (cytokines), and alterations in cell populations. Globally, PNMS might induce the development of a T-helper 2 immune phenotype, which potentially explains the epidemiological link between asthma and PNMS. The timing of the exposure to PNMS was determinant for the effect of PNMS on T lymphocyte populations, and the sex of the offspring influenced the manifestation and direction of cytokine production changes. The human study confirmed that PNMS influences postnatal immunity, indicated that PNMS effects depend on the objective exposure to the stressor rather than on maternal distress, showed that there is an enhanced but not exclusive vulnerability of CD4+ cells to PNMS in early pregnancy, and showed that IL-1β, IL-6 and TNF-α were altered, with TNF-alpha showing different levels in males and females. Conclusion: PNMS exposure has long-term consequences on immunity in animals and humans. Its effects are pervasive and determined by factors from the stressor and the subject. Some of the alterations induced by PNMS could be linked to the development of immune-related disorders such as asthma. / Introduction : Les données épidémiologiques actuelles suggèrent que l'asthme et les allergies ont une composante étiologique liée au développement prénatal. Un des facteurs de risque associé à ce lien est l'exposition du fœtus au stress maternel prénatal (SMP). Les effets nocifs du SMP sur la vie postnatale ont été documentés aux niveaux anatomique, physiologique, et comportemental. Cependant, les preuves actuelles sur les effets du SMP sur l'immunité postnatale sont limitées à des études animales avec des méthodologies diverses ainsi qu'à deux études chez l'humain présentant des contraintes méthodologiques. Les connaissances actuelles ne permettent pas de tirer des conclusions définitives; de nouvelles études sont requises. Objectifs : Le but principal de l'étude présentée dans cette thèse est d'analyser l'influence du SMP sur le système immunitaire, et de déterminer quels éléments du facteur de stress et du sujet stressé sont impliqués dans ce phénomène. Cette connaissance permettrait d'améliorer la compréhension des mécanismes sous-jacents responsables de l'influence du SMP sur l'immunité postnatale. Méthode : Une revue de la littérature a été effectuée afin de déterminer quels éléments du système immunitaire sont davantage affectés par le SMP, quels facteurs interviennent dans cette relation, et quelles sont les conséquences potentielles des changements induits par le SMP sur l'immunité postnatale et la santé. Cela a été effectué en analysant les études disponibles en considérant le temps (par Période de vulnérabilité), le type et la durée/fréquence du facteur de stress, ainsi que l'espèce, le sexe et l'âge du rejeton à l'évaluation. Les conclusions tirées de cette revue ont été utilisées pour définir les hypothèses à tester dans le cadre d'une étude humaine qui investigue de façon prospective les conséquences de l'exposition au SMP dû à un désastre naturel : le Projet Verglas. L'immunité a été testée chez 37 adolescents de cette cohorte (âge moyen 13 ans ½) en mesurant leurs populations de leucocytes ainsi que la production de cytokine in vitro en utilisant la cytométrie en flux. Résultats : La revue de la littérature animale indique que le SMP affecte de multiples aspects de l'immunité postnatale. Les découvertes les plus répliquées sont un changement dans la production de cytokines et une altération dans les populations de cellules. Globalement, le SMP peut induire le développement d'un phénotype de réponse immunitaire de type 2, qui pourrait potentiellement expliquer le lien épidémiologique entre l'asthme et le SMP. La période d'exposition au SMP (début de la grossesse) était déterminante pour l'effet du SMP sur les populations de lymphocytes T, et le sexe du rejeton influençait la manifestation et la direction des changements dans la production de cytokines. L'étude humaine confirme que le SMP influence l'immunité postnatale, que les effets du SMP dépendent de l'exposition objective au facteur de stress plutôt que la détresse maternelle, qu'il existe une vulnérabilité accrue mais non exclusive des cellules CD4+ au SMP tôt dans la grossesse, et enfin que les cytokines IL-1β, IL-6, et TNF-α sont altérés. Les niveaux de TNF-alpha étant différents entre les garçons et les filles. Conclusion : L'exposition au SMP a des conséquences à long-terme sur l'immunité animale et humaine. Ses effets sont invasifs et sont déterminés par des caractéristiques du facteur de stress et du sujet. Des altérations induites par le SMP peuvent être liées au développement de troubles immunitaires tel que l'asthme.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.121502 |
| Date | January 2014 |
| Creators | Veru, Franz |
| Contributors | Giamal Luheshi (Internal/Cosupervisor2), Suzanne King (Internal/Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Master of Science (Department of Psychiatry) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses |
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